HIV相关神经认知障碍：发病机制、诊断、治疗新进展

蔚家琪，张 彤

抗反转录病毒疗法（antiretroviral therapy,ART）的出现，使HIV感染者的预期寿命与非感染者相差无几[1-2]，且与年龄相关的并发症也逐渐增多，HIV相关神经认知障碍（HIV associated neurocognitive disorder,HAND）便是其中最严重的并发症之一。2007年修定的Frascati诊断标准是当前应用最广泛的HAND诊断标准[3]。该标准根据认知障碍严重程度将HAND分为无症状性神经认知损害（asymptomatic neurocognitive impairment,ANI）、轻度神经认知紊乱（mild neurocognitive disorder,MND）及HIV相关痴呆症（HIV-associated dementia,HAD）（表1）。本文对HAND 的流行病学、发病机制、诊断方法和治疗方法进行总结，以期为HAND未来的诊治提供指导性建议。

表1 HAND诊断的国际标准（Frascati 标准）Table 1 International standards for HIV HAND (Frascati criteria)

1 流行病学

虽然ART能够改善HIV感染者的预期寿命和生活质量[3]，但HAND的发病率并未像其他并发症一样大幅度降低[4]。已有的研究表明，HAND的发病率为21%～86%[5-7]，且随年龄增长而增加[8]。大约58%的HAND患者居住于欠发达或发展中国家[9]，这些患者由于无法及时行ART或服药依从性差，导致中枢神经系统（central nervous system,CNS）损伤增加[10-11]。一项在南非进行的队列研究表明，在为期1年的观察后，未治疗组有45%的HIV感染者认知功能降低，而ART组仅有19%的患者认知状况出现了恶化[11]。Grant等[12]发现，即使进行ART后血浆中检测不到病毒载量，ANI患者发展为有症状HAND的风险仍是没有认知障碍HIV感染者的2～6倍。

2 发病机制

HAND的发病机制复杂且涉及因素众多，其中，HIV对神经元的损伤作为其重要机制已被人们广泛接受。HAND患者的神经元损伤主要包括两个过程：HIV和/或其病毒蛋白引起的直接神经毒性，以及免疫介导的炎症反应引起的间接神经元损伤，即“旁观者效应”[13-14]。

尽管有ART的存在，但中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞，仍可作为HIV贮藏库[15-16]。HIV在感染初期主要通过被感染的淋巴细胞和单核细胞穿过血脑屏障（blood brain barrier,BBB）进入CNS。在这一过程中，星形胶质细胞和小胶质细胞释放的趋化因子（如巨噬细胞炎性蛋白1/CCL3/CCL4）和单核细胞趋化蛋白（MCP-1/CCL2）也可增加被感染的外周单核细胞通过BBB的迁移频率[17]。进入CNS的HIV进一步感染巨噬细胞和小胶质细胞，并在一定程度上感染星形胶质细胞（星形胶质细胞被感染后不产生子代病毒）[18]。 不管是否进行ART，HIV都不会直接感染神经元，但被感染的细胞（巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞）会释放具有神经毒性的病毒蛋白，造成直接的神经损伤[13，19]。

造成神经元损伤的另一过程是免疫介导的神经炎症受脑血管周围巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞的调节。感染或活化的巨噬细胞以及小胶质细胞都可释放具有直接或间接神经毒性的炎性细胞因子（例如TNF-α、IL-1β）[20-21]。这些细胞因子可导致神经元功能受损，并在一定程度上导致神经细胞凋亡。此外，感染/激活的巨噬细胞和小胶质细胞还可释放神经毒性物质，包括ATP、花生四烯酸和兴奋性氨基酸（如谷氨酸，半胱氨酸等），而星形胶质细胞也可释放谷氨酸和自由基（如NO-、O2-、OH-等）[20]，这些物质都可导致CNS稳态的破坏、神经元的损伤和神经元树突/突触的减少[13]。

同时，炎性细胞因子的释放，特别是TNF-α、IL-1β和基质细胞衍生因子-1的释放，会进一步激活未被感染的巨噬细胞和小胶质细胞，诱导其释放TNF-α，形成恶性循环[20]。此外，gp120、TNF-α、IL-1和IFN-γ还可以刺激星形胶质细胞的活化和增殖（星形胶质细胞增多症）。活化的星形胶质细胞释放NO，直接通过脂质过氧化作用进一步损害神经元[22]。花生四烯酸和TNF-α也可增加星形胶质细胞谷氨酸的释放并损害其摄取和清除[22]。过量的谷氨酸激活神经元N-甲基-D-天冬氨酸偶联离子通道受体导致大量钙离子流入神经元，产生兴奋性毒性反应，并进一步形成NO和活性氧，导致线粒体损伤，最终损害神经元[23]。因此，HAND的发病机制主要是非神经细胞（血管周围巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞）对HIV和特定病毒蛋白的反应导致的神经毒性对神经元的损伤。

除此之外，当前与HAND相关的机制还包括：ART的毒性作用、血脑屏障通透性改变、脂代谢异常和氧化应激等。多种机制之间联系紧密且相互影响。同时，抽烟、酗酒以及吸毒等不良的生活习惯不仅可以通过对CNS的直接毒性作用影响HIV感染者的认知功能，也可通过与ART的相互药理作用损害认知功能。

3 临床表现

HAND起病隐匿，进展缓慢。患者通常表现为认知、行为、运动和自主功能的障碍。早期阶段，HAND患者会有难以集中注意力以及记忆、执行功能受损等情况。随着疾病的进展，患者会出现以情感障碍（如抑郁、易怒）为主的意识运动障碍和轻度的运动障碍。当完全进展为HAD后，如果不接受治疗，除出现痴呆症状外，还可能发展为伴随缄默和失禁的卧床状态[24]。

4 诊 断

由于HAND前期临床症状并不明显，所以在HIV感染者中，HAND的诊断并不充分，促进早期筛查可改善这一局面并提升感染者的生活质量，延长生存期限。

临床上可以使用一系列神经认知测试来评估神经认知功能（表2）。例如，可以先使用一些自查表（如艾滋病患者生存质量量表）或简单测试问卷（如HIV痴呆量表、国际HIV痴呆量表和蒙特利尔认知评估量表）来筛查神经认知状况[25]。如须进一步检查，再进行更专业的神经心理学（neuropsychology,NP）测试[26-27]。此外，影像学结果也可作为辅助诊断的一部分。研究表明，HAND患者与认知功能正常的HIV感染者相比，额叶、颞叶和海马区等与记忆、加工处理相关的脑区会出现不同程度的萎缩，且在处理同一项任务时也须调动更多的神经元[28-30]。

表2 HAND筛查和诊断的神经心理测试工具Table 2 Neuropsychological testing tool for HAND screening and diagnosis

5 治 疗

假设大脑感染HIV是发展为HAND的必要前提，那么主要的病因治疗就是抑制病毒在大脑中的复制。ART可降低脑实质和脑脊液中的HIV载量，具有改善神经认知状况的作用[31]。Cysique等[32]对35例ANI和MND的HIV感染者进行研究。在受试者开始进行ART后的第12、24、36、48周分别对其进行NP测试，结果发现，13%的受试者在12周时认知状况得到了改善。48周时，超过41%的受试者认知功能得到了提升，认知状况提升最明显是在开始ART后第4～8个月。同时病情越严重，在进行ART后其临床症状改善越明显[33-34]。

关于哪些药物及其组合最适合预防和治疗HAND仍无定论。传统观点认为，抗反转录病毒药物能否进入到脑脊液和脑实质中是问题的关键。Letendre等[35]根据CNS渗透相对值设计了一个CNS渗透有效性（CNS penetration effectiveness,CPE）评分表（表3）。该评分表将ART药物分为4类，得分越低则CNS渗透率越低。大多数研究表明，较高的CPE分数与较低的脑脊液病毒载量有关。两个小型前瞻性随机试验比较了具有较高和较低CPE评分的ART方案，结果显示CPE分数较高的一组认知状况稍好[36]，同时在另一组中也发现血浆HIV载量被抑制的亚组认知状况较好[37]。然而也有研究表明，CPE评分高低对认知状况的改善程度并无差异[38]。一项随机试验评价了马拉韦罗、地瑞纳韦、恩曲他滨方案或替诺福韦、地瑞纳韦、恩曲他滨方案分别用于未经过治疗HIV感染者的效果，2组受试者的认知能力均有提高，但组间并无差异[39]。在进行ART时，也须要考虑ART方案中一些药物的毒性作用，如依非韦伦会引起失眠、多梦等神经系统症状[40]。然而当前对于有症状的认知功能障碍患者，还是建议考虑应用CPE评分较高的ART方案以改善相关症状。如果出现神经毒性症状，则可通过更换ART方案来解决。虽然有研究表明结构性中断治疗可能会减少药物的毒性作用，但由于其可能弊大于利，所以并不推荐使用。同时，现有的CPE评分与当前ART药物的更新速度并不相称，有一些药物还没有CPE评分，未来还须进一步完善这些药物的评分，以便临床用药参考。

表3 CPE评分Table 3 CPE score

虽然多种非抗反转录病毒药物（如米诺环素、丙戊酸、利斯的明、帕罗西丁、氟康唑等）可能在不同程度上改善患者认知功能障碍，但都无明确治疗效果且结果无法重复[41-44]。

鉴于当前无有效治疗药物，一些研究也将目光转向了非药物治疗（如认知功能训练，电磁刺激等）。有研究者针对Posit Science INSIGHT.软件进行了一系列随机对照研究，发现HIV感染者在经过一段时间的认知功能训练后，在信息处理速度和日常功能领域测试成绩都有明显提高，但这一系列的研究都不能改善HAND的症状[45-47]。有研究者将经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS）与两种不同的非药物治疗方法进行比较，结果均表明，tDCS在改善HIV感染者认知功能中有显著的效果[48-49]。Pope等[50]则采用了“STISIM driving stimulator”训练模拟器与tDCS结合的训练方法检测两种方式的训练效果，发现经过“STISIM driving stimulator”训练的受试者在信息处理方面的能力有显著的提高，在叠加tDCS的效应后，受试者在执行功能方面也出现了显著的提高。

6 结论和展望

随着HIV感染者年龄的增长，与艾滋病无关的神经认知障碍也应纳入到HAND的相关鉴别诊断中。同时HAND的筛查和诊断需要更加准确便捷的测试工具，以便于患者和门诊医生使用。由于艾滋病目前无法根治，因此也需要更多针对HAND的药物研究。此外，当前针对非药物治疗的研究纳入的观察者较少且随访时间短，所以未来还需要样本量更大且随访时间更长的临床研究来证实这些非药物治疗的效果。