柴喜平,李盛华,柳海平,尤从新,赵宁,张锐,李爱强
1.甘肃中医药大学中医临床学院,甘肃 兰州 730000; 2.甘肃省中医院,甘肃 兰州 730050
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是以关节软骨退变、硬化、血管新生及滑膜炎为特征的骨科疾病,主要表现为关节疼痛、僵硬、肿胀及活动受限等,其中膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)最为常见[1-2]。我国KOA患病率为8.1%,60岁以上人群发病率超过60%[3-4]。目前,西医治疗KOA主要采用非甾体类抗炎药物、糖皮质激素类药、生物制剂及人工关节等,可暂时缓解患者临床症状,但难以恢复关节功能。多数KOA患者因经济负担等原因采用保守治疗,至今尚无治疗方案有足够证据表明可延缓KOA患者的病情发展与关节置换时间[1]。中医认为,KOA乃感受风寒湿邪导致经络闭阻、气血不畅,加之肝肾亏虚所致[5]。风寒湿邪滞留经脉,闭阻气血,寒邪收引凝滞,湿邪重浊,易袭下位,凝滞则气血不通,不通则痛。中医治疗KOA疗效显著[6-7]。本研究采用祛寒逐风颗粒联合二乌止痛膏治疗KOA风寒湿痹证,观察临床疗效,以及对软骨代谢、关节功能及肝、肾功能的影响。现报道如下。
选取2017年7月-2019年7月甘肃省中医院KOA风寒湿痹证患者186例。采用随机数字表法分为对照组90例和观察组96例。对照组男32例,女58例;平均年龄(57.3±6.7)岁;左膝患病42例,右膝患病48例;平均病程(3.2±3.5)年;Kellgren-Lawrence分级[8]为Ⅰ级41例,Ⅱ级38例,Ⅲ级11例。观察组男38例,女58例;平均年龄(58.2±6.4)岁;左膝患病46例,右膝患病50例;平均病程(3.4±3.6)年;Kellgren-Lawrence分级为Ⅰ级44例,Ⅱ级40例,Ⅲ级12例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经甘肃省中医院伦理委员会审查批准(2015-080-01)。
参照《骨关节炎诊断及治疗指南》[9]制定KOA诊断标准。①近1个月大部分时间膝关节疼痛;②骨擦音;③晨僵时间<30 min;④年龄>38岁;⑤X线片显示骨性膨大、关节间隙变窄及骨硬化,符合上述①②③④或①②⑤或①④⑤或①⑤即可诊断。
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]、《膝骨关节炎中医诊疗专家共识(2015年版)》[11]制定风寒湿痹证辨证标准。主症:膝关节酸痛、恶风、遇寒痛甚、肿胀散漫;次症:全身无力,头晕,失眠多梦;舌脉:舌淡苔白,脉浮缓。
①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准,且为单膝病变;②Kellgren-Lawrence分级Ⅰ~Ⅲ级;③入院前1个月内未服用其他治疗KOA的药物;④患者对本研究知情,并签署知情同意书。
①合并膝关节扭伤或其他外伤;②合并类风湿关节炎、痛风、化脓性关节炎、骨肿瘤;③合并严重内脏疾病;④疾病急性期、活动困难;⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥近期接受其他临床试验者。
对照组予玻璃酸钠注射液(上海景峰制药有限公司,2.5 mL∶25 mg/支,批号1812247),每周1次,患膝关节腔内注射;对乙酰氨基酚片(广东台城制药有限公司,批号1812243,0.3 g/片),每次1片,每日3次,口服。观察组予祛寒逐风颗粒(由吴茱萸10 g、肉桂10 g、当归10 g、牛膝10 g、胆南星6 g、独活10 g、桂枝10 g、细辛3 g、狗脊10 g、土鳖虫8 g组成,甘肃省中医院制剂科提供,批号190402),每次10 g,每日3次,口服;二乌止痛膏(由当归10 g、川牛膝10 g、马钱子10 g、土鳖虫10 g、独活10 g、制草乌10 g、川乌10 g、蜈蚣5 g组成,甘肃省中医院制剂科提供,批号190301,10 g/贴),用竹签将药膏摊在无纺布上,用时稍加热,外敷患膝,2 d 1次。2组均连续治疗12周。治疗期间指导患者合理膳食,控制体质量,减少攀爬、跑跳与屈膝等活动。
1.7.1 视觉模拟评分量表评分
采用视觉模拟评分量表(VAS)[12]评价2组治疗前后活动和静息时关节疼痛情况,分值0~10分,分值越高表明疼痛程度越强。
1.7.2 WOMAC骨关节炎指数评分
采用WOMAC骨关节炎指数[13]评价2组治疗前后关节疼痛、僵硬及关节功能,总分96分。评分越高表明症状越严重。
1.7.3 膝骨关节炎严重性指数评分
采用膝骨关节炎严重性指数(ISOA)[14]评价2组治疗前后症状体征、最大步行距离及日常生活能力,总分24分。分值越高表明病情越严重。
1.7.4 焦虑自评量表及抑郁自评量表评分
采用焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)[15]评价2组治疗前后精神状况。SAS、SDS评分结果均为各自20条项目得分总和,分值范围分别为0~40分、0~41分。分值越高表明症状越严重。
1.7.5 中医症状评分
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]评价2组治疗前后中医症状积分。按症状的无、轻、中、重,主症分别计0、3、6、9分,次症分别计0、1、2、3分,舌脉不计分。各项得分之和为中医症状积分。
1.7.6 彩超检查
于治疗前后采用Mably65及Philips HDll彩色多普勒超声诊断仪(频率5~12 MHz)对2组进行超声检查。将耦合剂涂于患膝关节表面,取患者屈膝30°~45°检查滑膜厚度、形态、髌上囊积液情况;屈膝≥90°观察膝关节软骨厚度、形态和软骨改变情况;同时观察滑膜血管增殖及血流信号情况,记录髌上囊积液深度、滑膜厚度、滑膜内血流信号,滑膜内血流分级检出率(%)=(Ⅰ级例数+Ⅱ级例数+Ⅲ级例数)÷总例数×100%[16];观察股骨内外髁软骨厚度及腘窝囊肿范围[17-18]。
1.7.7 肝肾功能
于治疗前后采用日立7060型全自动生化分析仪检测2组治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)及尿β2-微球蛋白(β2-MG)、尿微量白蛋白(MA)、尿转铁蛋白(TRF)、尿免疫球蛋白G(IgG)水平。
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]制定疗效标准。痊愈:临床症状、体征消失或基本消失,积分减少率>95%;显效:临床症状、体征明显改善,70%<积分减少率≤95%;有效:临床症状、体征均有好转,30%<积分减少率≤70%;无效:临床症状、体征均无明显改善或加重,积分减少率≤30%。积分减少率(%)=(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%。总有效率(%)=(痊愈例数+显效例数+有效例数)÷总例数×100%。
采用SPSS19.0统计软件进行分析。计量资料以±s表示,采用t检验或配对t检验;计数资料采用卡方检验或秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
对照组总有效率为76.67%(69/90),观察组为88.54%(85/96),观察组明显优于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 2组KOA风寒湿痹证患者临床疗效比较(例)
与本组治疗前比较,2组治疗后活动和静息时VAS评分明显下降(P<0.05);2组治疗后比较,观察组活动和静息时VAS评分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后VAS评分比较(±s,分)
表2 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后VAS评分比较(±s,分)
注:与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05
组别 时间 例数 静息时 活动时 对照组 治疗前 90 5.31±0.59 4.62±0.41 治疗后 90 2.07±0.33* 1.61±0.32* 观察组 治疗前 96 5.22±0.57 4.74±0.55 治疗后 96 1.33±0.46*# 0.85±0.42*#
与本组治疗前比较,2组治疗后WOMAC骨关节炎指数膝关节疼痛、僵硬、关节功能及总分明显降低(P<0.05);2组治疗后比较,观察组WOMAC骨关节炎指数各项评分明显低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后WOMAC骨关节炎指数 评分比较(±s,分)
表3 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后WOMAC骨关节炎指数 评分比较(±s,分)
注:与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05
组别 时间 例数 疼痛 僵硬 关节功能 总分 对照组 治疗前 90 15.37±3.57 2.25±0.64 42.55±6.14 62.15±7.24治疗后 90 5.33±1.24* 1.63±0.32* 19.17±3.15* 29.07±5.24*观察组 治疗前 96 15.43±3.21 2.16±0.53 43.69±7.01 61.96±7.03 治疗后 96 2.71±0.86*# 0.81±0.47*# 12.86±2.33*#19.72±3.64*#
与本组治疗前比较,2组治疗后症状体征、最大步行距离、日常生活能力评分及总分明显降低(P<0.05);2组治疗后比较,观察组ISOA各项评分均低于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后ISOA评分比较(±s,分)
表4 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后ISOA评分比较(±s,分)
注:与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05
组别 时间 例数 症状体征 最大步行距离 日常生活能力 总分 对照组治疗前906.83±1.59 5.31±0.87 5.71±1.10 17.91±3.56 治疗后 903.31±1.02*3.53±0.62* 2.27±0.61* 8.27±2.01*观察组治疗前966.95±1.42 5.17±0.83 5.87±0.93 18.02±3.83 治疗后962.15±0.83*#1.84±0.52*# 1.46±0.59*# 5.01±0.99*#
与本组治疗前比较,2组治疗后中医症状积分、SAS评分、SDS评分明显下降(P<0.05);2组治疗后比较,观察组上述各项评分明显低于对照组(P<0.05)。见表5。
表5 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后中医症状积分、SAS评分 及SDS评分比较(±s,分)
表5 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后中医症状积分、SAS评分 及SDS评分比较(±s,分)
注:与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05
组别 时间 例数 中医症状积分 SAS SDS 对照组 治疗前 90 17.57±2.52 33.24±6.33 35.64±6.03 治疗后 90 9.13±1.72* 26.02±4.11* 27.12±4.68*观察组 治疗前 96 17.62±2.30 34.12±6.13 34.97±6.22 治疗后 96 6.06±1.22*# 19.27±3.93*# 21.80±3.79*#
与本组治疗前比较,2组治疗后髌上囊积液深度、滑膜厚度及腘窝囊肿范围降低,股骨内外髁软骨厚度升高(P<0.05);2组治疗后比较,观察组上述指标明显优于对照组(P<0.05),见表6。与本组治疗前比较,2组治疗后膝关节滑膜内血流分级检出率降低(P<0.05);2组治疗后比较,观察组膝关节滑膜内血流分级检出率低于对照组(P<0.05)。见表7。
表6 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后滑膜组织及软骨病变比较(±s)
表6 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后滑膜组织及软骨病变比较(±s)
注:与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05
组别 时间 例数 髌上囊积液深度/mm 滑膜厚度/mm 内侧髁软骨厚度/mm 外侧髁软骨厚度/mm 腘窝囊肿范围/mm2对照组 治疗前 90 7.07±2.13 5.05±1.53 1.31±0.62 1.33±0.80 251.01±19.80 治疗后 90 3.01±0.62* 2.21±0.92* 1.61±0.71* 1.57±0.73* 83.57±18.73* 观察组 治疗前 96 7.09±2.08 5.07±1.49 1.32±0.77 1.32±0.82 253.32±20.12 治疗后 96 2.59±0.57*# 1.29±0.97*# 2.01±0.86*# 1.99±0.83*# 82.99±19.89*#
与本组治疗前比较,观察组ALP、UA、β2-MG、MA及对照组ALP、UA明显下降(P<0.05);2组治疗后比较,观察组UA水平明显低于对照组(P<0.05)。见表8。
表7 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后滑膜内血流分级比较(例)
表8 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后肝、肾功能指标比较(±s)
表8 2组KOA风寒湿痹证患者治疗前后肝、肾功能指标比较(±s)
注:与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05
组别 时间 例数 ALT/(U/L) AST/(U/L) ALP/(U/L) CREA/(μmol/L) BUN/(mmol/L)对照组 治疗前 90 17.37±5.01 19.98±7.22 105.32±21.71 53.86±16.42 5.83±1.71 治疗后 90 16.81±5.13 19.75±6.16 103.43±20.89* 54.87±16.03 5.29±1.61 观察组 治疗前 96 17.35±4.89 20.07±5.66 105.60±20.73 53.93±16.31 5.79±1.63 治疗后 96 16.79±5.41 19.73±5.97 102.52±20.62* 53.79±16.83 5.12±1.56 组别 时间 例数 UA/(μmol/L) β2-MG/(mg/L) MA/(mg/L) TRF/(mg/L) IgG/(mg/L) 对照组 治疗前 90 253.81±73.13 2.21±1.52 39.01±18.91 3.87±1.53 8.87±2.66 治疗后 90 229.27±74.02* 1.93±1.37 37.60±18.73 3.52±1.31 8.80±2.47 观察组 治疗前 96 254.19±73.41 2.18±1.51 38.82±18.62 3.99±1.43 8.89±2.73 治疗后 96 212.35±74.09*# 1.62±1.03* 34.43±18.39* 3.43±1.49 8.32±2.52
KOA为临床常见退行性骨关节炎疾病,发病率逐年递增,致残率高[19]。其发病病因及机制复杂,可能与患者体内多种细胞因子及炎性介质分泌异常引起关节滑膜组织损伤、软骨病变有关[4]。KOA属中医学“痹证”范畴,《素问•痹论篇》曰:“风寒湿三气杂至,合而为痹。其风胜者为行痹,寒胜者为痛痹,湿胜者为着痹。”加之邪气经久伤正,则肝肾亏虚,精血不足,使筋骨失养,则关节疼痛,内因外因相合导致发病[11,20]。清代徐大椿有言“汤药不足尽病,用膏药贴之,闭塞其气,使药性由毛孔入其腠理,通经活络,较服药尤为有力”。因此,甘肃省中医院名老中医提出辨证分型分期前瞻性治疗方法[21],制定KOA风寒湿痹证治疗方案,采用武威汉代医简伤寒逐风方化裁而成的祛寒逐风颗粒为内服制剂,具有温肾祛寒止痛、逐风活血通络之功;以拟开发成院内制剂的二乌止痛膏作为敷贴制剂,起到散寒止痛、活血通络之功。二者合用,标本兼治。
VAS、WOMAC骨关节炎指数及ISOA是KOA特异性评价量表,具有较强的特性与敏感性,广泛用于KOA临床疗效评价[12-14]。本研究显示,观察组治疗后WOMAC骨关节炎指数总分及关节疼痛、僵硬、关节功能评分,ISOA总分及症状体征、最大步行距离、日常生活能力评分均低于对照组(P<0.05);临床总有效率高于对照组(P<0.05)。表明观察组可明显减轻患者关节疼痛、僵硬及中医症状,改善关节功能,提高日常生活能力。
中老年女性KOA发病率远高于男性,与其天癸渐衰,肾精不足,肝肾亏虚有关,这可能与绝经后卵巢功能衰减、雌激素减少有关[22]。祛寒逐风颗粒中当归、牛膝、肉桂等具有雌激素样作用,可调节患者机体免疫[23]。KOA导致的慢性疼痛,不仅与患者生理病理有关,还与精神、行为及心理因素有关。生活质量下降与消极情绪可使患者烦躁不安,放大疼痛感觉,而疼痛与抑郁症状呈正相关。中医认为,肝主疏泄,肝气不疏导致情志不畅,出现焦虑与抑郁[24]。本研究显示,观察组治疗后SAS评分、SDS评分低于对照组(P<0.05),表明祛寒逐风颗粒内服联合二乌止痛膏外敷可明显减轻患者焦虑、抑郁等不良情绪。
多数KOA患者直到骨质破坏晚期才能被X线检查发现。早期主要病理特征为滑膜炎,主要表现滑膜增生及渗出、侵蚀性滑膜炎使滑膜内充血而水肿,造成毛细血管通透性增强,使渗出液进入关节腔产生关节积液[17]。高频超声利用膝关节软组织及软骨间的声阻抗差异来显示关节滑膜炎、滑膜增生、髌上囊积液、滑膜内血流信号及软骨病变等信息,可呈现数据定量分级情况[16-18]。本研究显示,2组治疗后膝关节髌上囊积液深度、滑膜厚度、腘窝囊肿范围及滑膜内血流分级检出率均降低,观察组明显低于对照组(P<0.05)。表明观察组可通过控制关节内炎症反应、调节软骨代谢环境而改善膝关节滑膜组织损伤及软骨病变。
肝毒性和肾毒性是药物不良反应的重要方面。中医认为,药物毒性反应与机体代谢所处状态有关,药物以偏性纠正机体之偏性。本研究显示,2组治疗后ALT、AST、BUN、β2-MG、TRF、IgG指标水平均有下降趋势,对照组CREA水平上升而观察组下降,差异无统计学意义(P>0.05),ALP、UA水平明显降低,观察组低于对照组,其中观察组UA水平明显低于对照组(P<0.05)。MA、ALP、UA水平升高与肝、肾功能障碍及关节炎症有关,观察组治疗后各指标水平均得到恢复,提示药物对KOA患者肝、肾功能无不良影响,且在一定程度上改善了肝、肾功能。
综上所述,祛寒逐风颗粒内服联合二乌止痛膏外敷可显著减轻KOA风寒湿痹证患者临床症状,改善关节功能,提高患者生活质量,其作用机制与调节患者软骨代谢环境、抑制炎症反应、降低滑膜组织损伤及软骨病变、改善肝肾功能有关。