CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18对高血压患者早期肾损伤的预测价值

陈曦 张娜 胡广梅

高血压是临床常见慢性疾病，发病率高达30%～57%，极易引起肾损伤，但起病隐匿，缺乏特异性表现，若病情发展至不可逆肾损害会严重影响患者生命安全［1］。临床早期寻找高血压肾损伤敏感性指标对准确评估、延缓终末期肾衰竭进程具有重要价值［2］。多个研究表明，胱抑素C（CystainC，CysC）、β2-微球蛋白（β2-Microglobulin，β2-MG）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）在创伤性、妊娠高血压所致肾损伤中会呈明显异常变化，可作为早期预测的生物标志物［3-4］。CysC、β2-MG 是内源性标志物，对肾小管重吸收功能及肾小球滤过率的反应较敏感［5］；IL-1β、IL-18 是作用较强趋化因子，可促进多种炎症因子表达，加重高血压肾损伤。但临床尚无上述4 项联合检测预测高血压患者早期肾损伤，基于此，本研究初次尝试分析CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 联合检测在高血压患者早期肾损伤中的应用价值。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取本院2015年3月至2020年9月高血压早期肾损伤患者74 例作为观察组，另选择同期单纯高血压患者36 例作为对照组。纳入标准：①均符合高血压相关标准［6］；②收缩压（Systolic Blood Pressure，SBP）/舒张压（Diastolic Blood Pressure，DBP）≥140/90 mmHg；③高血压早期肾损伤患者肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）＜90 mL/（min·1.73 m2）；④经本院医学伦理委员会批准；⑤均签署知情同意书。排除标准：①合并肾萎缩、多囊肾、马蹄肾等其他明确肾脏损伤；②合并泌尿系统、糖尿病、风湿病、恶性肿瘤性疾病、急性炎症反应、脑血管疾病或冠心病；③妊娠或哺乳期女性。

1.2 方法

均于入院1 d 内进行检查：①血清因子水平，采集5 mL 空腹静脉血，以3 000 r/min 的速度离心10 min，离心半径为12 cm，分离得到血清；采用免疫增强比浊法测定CysC，试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司；采用酶联免疫吸附法测定IL-1β、IL-18 水平，试剂盒购自上海哈灵生物科技有限公司。②β2-MG 水平，排空晨尿，饮水500 mL，留取1 h 尿液进行检测，采用免疫增强比浊法测定，试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司。

1.3 观察指标

①比较两组CysC、β 2-MG、IL-1 β、IL-18水平。②分析CysC、β 2-MG、IL-1β、IL-18 与血压水平的相关性。③分析高血压患者早期肾损伤的影响因素。④分析CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 单一及联合检测对高血压早期肾损伤的预测价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 对数据进行分析；计数资料以n（%）表示，行χ2检验；计量资料以（±s）描述，两组间比较采用独立样本t检验；相关性分析采用Pearson线性相关系数模型；采用Logistic 进行多因素回归分析；预测效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线，获取曲线下面积，不同预测方案间曲线下面积比较采用DeLong 检验，联合检测进行Logistic 二元回归拟合，返回预测概率logit（p），将其作为独立检验变量；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组年龄、性别、体质量指数、TC、TG、FBG、LDL-C、HDL-C、尿酸、尿素氮比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组高血压病程、血压控制情况、SBP、DBP 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平比较

观察组CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（±s）］

资料年龄（岁）性别体质量指数（kg/m2）高血压病程（年）血压控制情况男女 控制未控制SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）FBG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）尿酸（μmol/L）尿素氮（μmol/L）观察组（n=74）55.31±5.29 48（64.86）26（35.14）23.45±1.66 10.13±2.04 46（62.16）28（37.84）145.27±13.49 97.31±7.36 4.63±1.02 2.02±0.54 5.08±1.14 2.85±0.72 1.16±0.37 331.74±75.49 5.85±1.77对照组（n=36）56.48±6.14 25（69.44）11（30.56）23.73±2.02 6.27±1.48 31（86.11）5（13.89）126.20±11.27 85.18±6.13 4.49±1.10 1.95±0.52 4.96±1.07 2.70±0.76 1.21±0.40 323.56±62.78 5.62±1.84 t/χ2值1.032 0.228 0.772 10.121 6.615 7.325 8.546 0.658 0.803 0.528 1.007 0.648 0.562 0.631 P 值0.304 0.633 0.442＜0.001 0.010＜0.001＜0.001 0.512 0.423 0.598 0.316 0.519 0.575 0.529

表2 两组CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum CysC，β2-MG，IL-1β and IL-18 levels between the two groups（±s）

表2 两组CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum CysC，β2-MG，IL-1β and IL-18 levels between the two groups（±s）

组别观察组对照组t 值P 值例数74 36 CysC（mg/L）1.42±0.26 0.93±0.22 9.733＜0.001 β2-MG（μg/L）4.05±1.03 2.28±0.72 9.259＜0.001 IL-1β（ng/L）121.67±20.34 98.36±15.21 6.066＜0.001 IL-18（μg/L）95.59±23.47 53.17±17.56 9.606＜0.001

2.3 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18与血压水平的关系

经Pearson 相关性分析，CysC（r=0.587、0.645）、β2-MG（r=0.576、0.631）、IL-1β（r=0.603、0.507）、IL-18（r=0.617、0.630）与SBP、DBP 呈正相关（P＜0.05），见图1。

图1 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 与血压水平的关系Figure 1 The relationship between CysC，β2-MG，IL-1β，IL-18 and blood pressure levels

2.4 高血压患者早期肾损伤的影响因素

经Logistic 回归分析，高血压病程、血压控制情况、CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 是高血压患者早期肾损伤的重要危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 高血压患者早期肾损伤的影响因素Table 3 Influencing factors of early renal injury in patients with hypertension

2.5 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 对高血压早期肾损伤的预测价值

ROC 曲线显示CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 联合预测AUC 为0.854，略高于β2-MG 单独预测，显著高于CysC、IL-1β、IL-18 单独预测，95%CI：0.774～0.914，敏感度为77.03%，特异度为83.33%。见图2、表4。

图2 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 对高血压早期肾损伤的预测价值Figure 2 The predictive value of CysC，β2-MG，IL-1β，and IL-18 on early renal injury of hypertension

3 讨论

传统尿素氮、血肌酐等肾功能评估指标易受到年龄、饮食、运动等条件影响，临床应积极寻找更加敏感指标评估病情。高血压早期肾功能损伤与肾脏血管壁压力增大、血流冲击内皮所致炎症状态及直接肾小管功能损伤密切相关［7-8］。李志恒等［9］学者研究表明，CysC、α1-MG 等指标可作为高血压肾损伤过程中的辅助检测指标，且多指标联合检测敏感性高达90.7%，可用于肾损害的早期发现与病情监测。基于此，本研究对高血压早期肾损伤患者CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平进行检测分析，其中血清CysC 是由机体核细胞分泌，可自由透过肾小球滤过膜，并在肾脏近曲小管被降解［10］；β2-MG 在体内99%被肾脏近曲小管降解为氨基酸，正常情况下尿液中含量较少，对于肾损伤患者，肾小球滤过功能受损，CysC、β2-MG 分解受限，其水平升高［11］；而IL-1β、IL-18 均为临床常见炎性因子，能反映炎症反应活跃状态，充分考虑肾损伤与微炎症反应的关联性，二者水平也会明显升高。上述因素均证实，与单纯高血压患者比较，4 个因子水平均呈现明显异常升高状态。

以上述研究为基础，本研究进一步分析CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平与肾损伤相关性，血清CysC 分泌速率较为稳定，不易受到饮食运动、代谢情况的影响，主要与肾小球滤过率有关，因此CysC是反映早期肾小球滤过率变化的可靠内源性标志物。当高血压患者肾脏发生早期轻微损伤时，血清CysC 水平会发生大幅度升高［12］；而β2-MG 广泛分布于有核细胞表面，会被肾小管上皮细胞重吸收，其水平维持在一定范围内，但本研究中β2-MG 水平逐渐升高，是由于肾损伤会导致肾小管重吸收功能受损，从而影响β2-MG 的正常代谢，明显提升尿液中β2-MG 浓度，是肾小球滤过功能减退的重要指标［13-14］。徐丽霞等［15］学者指出，炎性因子间相互作用会进一步损害血管内皮功能，导致肾脏血管路径变窄，形成血管斑块，降低血管壁弹性，并反作用于血压水平。从而进一步证实上述4 项因子水平与病情程度具有密切相关性，且是高血压患者发生肾损伤的独立危险因素。

本研究结果显示CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 单一检测AUC 值均较高，当上述4 个因子水平均高于各自截断值时，提示高血压患者可能发生早期肾损伤。另外，本研究进一步结果表明联合预测AUC值略高于β2-MG 单独预测，显著高于CysC、IL-1β、IL-18 单独预测，提示联合检测能提高对高血压早期肾损伤的预测价值。因此临床应积极检测高血压患者CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平，并据此制定针对性治疗方案改善肾功能，调整微炎症状态，延缓肾脏损伤进程。

综上所述，CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 与高血压患者血压水平高度相关，联合检测水平变化可作为临床预测早期肾损伤发生的重要途径，对诊治预防具有重要应用价值。但本研究样本量较小，仍有一定局限性，临床进一步研究过程中应尽量扩大样本量，提高研究可信性。

表4 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 对高血压早期肾损伤的预测价值Table 4 The predictive value of serum CysC,β2-MG,IL-1β and IL-18 on early renal injury of hypertension