高血压脑出血GSN、CCCK-18、NSE水平变化对神经功能的影响

张培松 刘怀新★ 任松涛 李鑫 张培凯 时传迎

高血压脑出血（Hypertensive cerebral hemorrhage，HCH）是高血压病最严重的并发症之一，可引起偏瘫、失语，甚至引起休克、脑疝，严重威胁患者生命健康［1-2］。在临床上对HCH 患者病情进行准确评估具有重要意义，可指导疾病的诊疗［3］。相关研究指出，脑出血患者血清Caspase 切割的细胞角蛋白18（caspase-cleaved cytokeratin-18，CCCK-18）水平明显升高，与患者30 d 死亡率明显相关［4］。神经元特异性烯醇化酶（Neuronal-specific enolase，NSE）是反映神经纤维损伤的标志物，在神经元纤维破裂和膜完整性破坏的过程中，其水平可明显升高［5］。凝溶胶蛋白（Gelsolin，GSN）被证实具有清除机体损伤后释放的肌动蛋白的作用，可保护神经组织［6］。基于此，本研究尝试探讨HCH 患者GSN、CCCK-18、NSE 水平变化情况，并分析其对患者神经功能的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年1月至2019年12月HCH 患者108 例，其中男63 例，女45 例；年龄平均（57.08±5.69）岁。根据出院时神经功能恢复情况分为两组，神经功能恢复情况采用格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale，GOS）［7］评分判定，GOS 评分＜4 分为预后不良，4～5 分为预后良好。其中85例患者恢复良好，纳入恢复良好组，23 例恢复不良，纳入恢复不良组。

纳入标准：①符合HCH 诊断标准［8］；②首次发病；③发病至入院＜24 h；④对本研究药物无禁忌；⑤无脑部创伤及手术史；⑥发病前认知功能良好；⑦患者或其家属知晓本研究，已签署同意书。排除标准：①脑梗死患者；②恶性肿瘤患者；③严重心肺肝肾功能障碍者；④伴有严重感染性疾病者；⑤血液系统疾病患者；⑥需行外科手术治疗者。

1.2 方法

治疗方法：所有患者入院后均给予甘露醇注射液、依达拉奉注射液、奥美拉唑注射液等治疗，常规予以心电监护、吸氧、保持呼吸道通畅。

指标检测方法：所有患者均于入院时（治疗前）、治疗7 d 后采集静脉血5 mL，离心处理后取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清GSN、CCCK-18、NSE，试剂盒购自广州易科生物科技有限公司。

1.3 观察指标

①比较两组一般资料，采用美国国立卫生研究院卒中量表［9］（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评定神经功能缺损程度，分为轻度患者（＜7 分，32 例）、中度患者（7～15 分，43 例）、重度患者（＞15 分，33 例）。②不同出血量、神经功能缺损程度患者入院时血清GSN、CCCK-18、NSE 水平。③两组入院时、治疗7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE 水平。

1.4 统计学方法

数据处理采用SPSS 22.0 软件，计数资料以n（%）描述，采用χ2检验；计量资料以（±s）描述，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；相关性分析采用Spearman 相关系数模型，通过Logistic 进行多因素回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料

两组年龄、发病至入院时间、出血量、神经功能缺损程度、合并糖尿病、房颤史比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 不同病情患者入院时血清GSN、CCCK-18、NSE 水平

血清CCCK-18、NSE 水平随出血量增加、神经功能缺损程度增加呈逐渐升高趋势，GSN 水平随出血量增加、神经功能缺损程度增加呈逐渐降低趋势（P＜0.05）。见表2。

2.3 入院时血清GSN、CCCK-18、NSE 水平与出血量、神经功能缺损程度相关性

入院时血清CCCK-18、NSE 水平与出血量（r=0.766、0.711）、神经功能缺损程度（r=0.767、0.704）呈正相关，血清GSN 与出血量、神经功能缺损程度（r=-0.846、-0.872）呈负相关（P＜0.05）。见图1。

2.4 两组入院时、治疗7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE 水平

恢复不良组入院时、治疗7 d 后血清CCCK-18、NSE 水平高于恢复良好组，GSN 水平低于恢复良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）；恢复良好组治疗7 d 后血清CCCK-18、NSE 水平低于入院时，GSN 水平高于入院时（P＜0.05）。见表3。

2.5 HCH 患者神经功能恢复的影响因素

Logistic 回归分析，年龄、发病至入院时间、合并糖尿病、房颤史、入院时、治疗7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE 是HCH 患者神经功能恢复的影响因素（P＜0.05）。见表4。

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

资料年龄（岁）性别恢复不良组（n=23）61.74±6.17恢复良好组（n=85）52.43±5.02 t/χ2值7.503 0.040 P 值＜0.001 0.843男女BMI（kg/m2）发病至入院时间（h）出血部位基底核区小脑额顶或颞叶脑干出血量（mL）＜15 15～30＞30神经功能缺损程度轻度中度重度合并糖尿病13（56.52）10（43.48）24.86±1.93 3.18±0.24 50（58.82）35（41.18）24.29±2.06 2.31±0.20 1.193 17.716 0.493 0.236＜0.001 0.920 11（47.83）3（13.04）6（26.09）3（13.04）34（40.00）13（15.29）24（28.24）14（16.47）3.468 0.001 3（13.04）7（30.43）13（56.52）37（43.53）33（38.82）15（17.65）3.072 0.002 2（8.70）8（34.78）13（56.52）30（35.29）35（41.18）20（23.53）5.348 0.021是否8（34.78）15（65.22）10（11.76）75（88.24）房颤史6.269 0.012有无8（34.78）15（65.22）9（10.59）76（89.41）

3 讨论

本研究发现，HCH 患者入院时的出血量越多、神经功能缺损程度越严重，其血清CCCK-18 水平越高，进一步经相关性分析发现血清CCCK-18 水平与出血量、神经功能缺损程度呈正相关关系，提示血清CCCK-18 可能作为评估HCH 患者病情的标志物。CCCK-18 是CK-18 通过半胱天冬酶的作用在不同位点被切割释放出的凋亡标志蛋白，HCH 患者出血量越大，对神经细胞的损害越严重，神经细胞凋亡越多，血清CCCK-18 水平越高。

表2 不同病情患者入院时血清GSN、CCCK-18、NSE 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of GSN，CCCK-18 and NSE in patients with different conditions at admission（±s）

表2 不同病情患者入院时血清GSN、CCCK-18、NSE 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of GSN，CCCK-18 and NSE in patients with different conditions at admission（±s）

指标GSN（mg/L）CCCK-18（μ/L）NSE（ng/mL）出血量＜15 mL 72.25±7.03 196.34±28.77 13.08±3.11 15～30 mL 58.97±6.27 241.06±32.56 19.42±3.47＞30 mL 45.18±5.08 296.15±37.10 22.86±4.05 F 值153.861 77.909 69.615 P 值＜0.001＜0.001＜0.001神经功能缺损程度轻度患者74.10±8.26 61.38±5.71 45.54±5.19中度患者192.08±25.14 236.23±30.29 287.39±36.37重度患者12.43±3.06 19.15±3.22 21.77±3.79 F 值151.627 82.030 74.613 P 值＜0.001＜0.001＜0.001

图1 入院时血清GSN、CCCK-18、NSE 水平与出血量、神经功能缺损程度相关性Figure 1 Correlation between serum GSN，CCCK-18 and NSE levels and the amount of blood loss and the degree of neurological impairment at admission

表3 两组入院时、治疗7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum GSN，CCCK-18 and NSE levels between 2 groups on admission and 7 days after treatment（±s）

表3 两组入院时、治疗7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum GSN，CCCK-18 and NSE levels between 2 groups on admission and 7 days after treatment（±s）

时间入院时n 组别恢复不良组恢复良好组t 值P 值恢复不良组恢复良好组t 值P 值23 85治疗7 d 后23 85 GSN（mg/L）40.31±7.12 65.72±12.39 9.404＜0.001 44.26±10.15 78.69±15.56 10.031＜0.001 CCCK-18（U/L）298.77±39.24 222.55±31.15 9.829＜0.001 285.46±43.26 134.97±29.57 19.471＜0.001 NSE（ng/mL）24.02±5.78 16.32±3.51 8.017＜0.001 21.87±6.30 10.41±2.25 13.931＜0.001

本研究还发现，血清NSE 水平同样与HCH 患者入院时出血量、神经功能缺损程度呈正相关。NSE 是一种二聚体酶，主要表达与神经纤维线粒体或神经元细胞膜内，正常状态下人体血清NSE水平极低，在异常病理状态的损伤下，神经纤维膜破坏，NSE 无法与细胞内肌动蛋白结合而释放至细胞间隙，进而透过血脑屏障进入血液循环，引起血清NSE 水平明显升高［10］。相关研究［11］证实血清NSE 是反映脑组织实质性损伤的敏感性指标，与HCH 患者病情密切相关。支持本研究结果。

表4 HCH 患者神经功能恢复的影响因素Table 4 Factors influencing neurological function recovery in patients with HCH

此外，新近研究［12］指出急性脑出血患者血清GSN 明显降低，与患者神经功能缺损、出血量及预后密切相关，早期监测可作为判断病情和评估预后的重要指标。但GSN 与HCH 患者病情的关系尚未明确，本研究发现HCH 患者血清GSN 水平随出血量增加、神经功能缺损程度增加呈逐渐降低，其表达水平与HCH 病情呈负相关关系。GSN 是细胞骨架蛋白的重要成分，在人体内主要起清除肌动蛋白的作用，当机体发生组织损伤时大量肌动蛋白被释放，可阻塞微循环、促进血栓形成，加重组织损伤，GSN 则能迅速清除肌动蛋白从而降低其损伤作用，GSN 还可与促炎因子和大量生物活性结合，以清除这些因子造成的毒性作用，降低对机体的损害［13］。笔者认为，HCH 出血量越大、神经功能缺损程度越严重，机体消耗的GSN 量越多，从而导致血清GSN水平明显降低。本研究通过多因素分析发现入院时、治疗7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE 均是HCH患者神经功能恢复的影响因素，进一步证实GSN、CCCK-18、NSE 参与HCH 的病情进展。

综上可知，血清GSN、CCCK-18、NSE 水平变化与HCH 患者病情密切相关，且是影响患者神经功能恢复的影响因素。本研究为单中心研究，样本量较少，研究结果仍需通过多中心、大样本研究进一步验证。