浅谈妇科癌症患者GSM的治疗

依娜瓦提·吐尔逊，马俊旗

摘要：随着妇科癌症的年轻化、越来越多的患者遭受着医源性绝经带来的泌尿生殖道相关问题，本文将简述妇科癌症幸存者泌尿生殖道症状的治疗相关问题。

关键词：妇科癌症幸存者;绝经生殖泌尿综合征;激素治疗;非激素治疗。

绝经生殖泌尿综合征（GSM） ，由国际妇女性健康研究学会（International Society for the Study of Women's Sexual Health，ISSWSH） 和北美绝经学会（North American Menopause Society，NAMS） 于2014年提出并给出了全新的定义并替代了此前临床上广泛应用的“萎缩性阴道炎”及“外阴阴道萎缩”等术语[1]，即绝经过渡期及绝经后期妇女因雌激素和其他性激素水平降低引起的生殖道、泌尿道萎缩以及性功能障碍等，在临床及组织形态上变化的症状和体征的集合。GSM 症状包括3类，分别是：外阴、阴道症状（阴道或外阴的干涩、疼痛、萎缩等） ;泌尿道症状（尿频、尿急、尿痛、排尿困难、压力性/急迫性尿失禁等） ;性生活质量改变（性欲降低、性交困难等） 。这些症状对于围绝经期女性性生活体验、日常劳动和生活质量有着重大的影响，可能从绝经前期出现，迁延不断，持续至绝经后期，并且难以自愈[2]。我国目前绝经总人口数已超2.3亿，2030年预计将达到3.8亿，超过了世界上绝大多数国家的总人口数[3～4]，对绝经人群及其疾病的关注正是解决女性老龄问题的具体措施。随着人类寿命的延长，GSM已成为影响女性健康及生命质量的重要因素。国外数据显示，绝经1年的妇女GSM 患病率为64.7 %，绝经6年患病率高达84.2 %[5]。国内相关研究表明，女性出现围绝经期症状的比例较高，超过90 %的绝经女性正在或曾经经历与绝经相关的临床症状GSM症状[6]。甚至在妇科癌症人群中更普遍。

全球范围内，妇科癌症影响着越来越多的女性，2018年确诊的女性约有130万[7]。妇科癌症的流行病学各不相同，有些癌症（如子宫内膜癌和卵巢癌） 在绝经后妇女中最常见，而有些癌症（如宫颈癌） 在绝经前妇女中最常见。随着肥胖和代谢综合征的流行，子宫内膜癌的发病率在全球范围内呈上升趋势，最近的数据显示，高达18 %的子宫内膜癌发生在40岁以下的女性[8]。绝经期症状是妇科癌症治疗后一个重要的健康问题，可能是由于癌症治疗，如绝经前双侧卵巢切除术，卵巢衰竭与化疗或放疗，以及维持内分泌治疗的抗雌激素作用。与自然绝经的女性相比癌症患者可能会经历更严重的绝经期症状，首当其冲的就是绝经相关的GSM症状。随着人们生活水平的提高，癌症幸存者的生活质量的管理也成为值得我们去关注的热点。

2020年中华妇产科杂志提出的绝经生殖泌尿综合征临床诊疗专家共识中[9]指出对于仅有 GSM 症状的绝经过渡期或绝经后期患者，建议局部治疗;阴道雌激素制剂是 GSM行之有效的治疗，联合阴道保湿剂或润滑剂有助于快速、有效缓解症状[10]。阴道雌激素疗法是更年期泌尿生殖系统综合征最有效的治疗方法之一。在一般人群中，阴道雌激素已被证明是安全有效的[11]。

对于患有妇科癌症的生存者来说，绝经症状的管理取决于患者的年龄、肿瘤类型和分期、抗雌激素疗法的使用（对于激素依赖的癌症） 和伴随合并症等。所以，妇科癌症后的GSM症状管理的关键是这些肿瘤的内分泌敏感性，是否可以直接使用阴道雌激素治疗还是存在争议的。

1 激素治疗

1.1 子宫内膜癌患者激素治疗

Barakat RR等[12]通过一项随机对照实验证明，激素治疗在早期子宫内膜癌患者中使用并未增加子宫内膜癌的复发率;2020年[13]的一项系统综述也显示，HRT的使用对I期和II 期子宫内膜癌幸存者的预后没有负面影响。现有数据（单个随机对照试验和荟萃分析） 表明，在早期子宫内膜癌治疗后使用激素替代疗法并不存在显著的复发风险。目前尚无HRT用于晚期（FIGO II期及以上） 子宫内膜癌[14]的信息。然而，激素替代疗法对肿瘤分期较高的女性的影响尚不清楚。子宫内膜癌治疗后是否使用HRT的决定应根据生活质量的损害和证据有限的情况进行个体化。特别是在早期，HRT至少不会导致风险的显著增加。Crandall等[15]分析了WHI研究参与者关于阴道使用雌激素和子宫内膜癌风险的数据。在已经患有子宫内膜癌的妇女中，不能排除由于阴道雌激素单一疗法而增加的复发风险。当生活质量因泌尿生殖系统主症而严重受损，从而干扰妇女的性行为和生活质量时，应优先选择非激素替代。

1.2 宫颈癌患者激素治疗

鳞状细胞癌占宫颈癌病例的80 %～90 %，已知鱗状细胞癌不是雌激素依赖性的，Ploch E.[16]在二十几年前就提出激素替代治疗不会增加宫颈癌的复发风险，治疗过的宫颈癌不是激素替代治疗的禁忌，与其他妇科恶性肿瘤相比，绝经前或围绝经期妇女更容易被诊断出宫颈癌。迄今为止，全身激素治疗的使用与宫颈癌复发风险的增加没有关联;然而，有关局部阴道雌激素的资料有限。研究表明使用阴道雌激素对宫颈癌幸存者的风险没有增加。对于接受明确化疗和放疗的宫颈癌妇女，激素治疗使用的一个重要考虑因素是完整的子宫和继发性子宫恶性肿瘤的风险[17～18]。

1.3 卵巢癌患者激素治疗

卵巢上皮性癌约占所有卵巢癌的90 %，包括浆液性（高级别和低级别） 、子宫内膜样、透明细胞和黏液性组织学亚型[19]。两项荟萃分析表明，在上皮性卵巢癌患者中，经过长达4年的绝经后激素替代治疗，不会增加癌症复发风险或降低生存率，这在不同的分级和分期中是一致的。与高级别浆液性癌症相比，低级别浆液性癌症通常发生在年轻女性，并且表现出较高的雌激素和孕激素受体表达率，因此，建议这些患者不要使用更年期激素替代疗法。需要注意的是，目前还没有关于局部绝经激素治疗安全性的数据，但原则上没有明确的理由避免这种治疗[20]。

1.4 其余妇科癌症患者激素治疗

研究表明外阴癌、阴道癌等癌症非激素治疗的禁忌证。

1.5 局部激素治疗

全身HT可能无法充分控制高达45 %的患者的GSM症状，而低剂量阴道激素治疗在缓解性功能障碍、下尿路感染和其他泌尿生殖系统症状方面非常有效，且与全身吸收最小阴道雌激素使用相关不良结局的总体发生率较低;Wills S等[21]指出对于以泌尿生殖系统症状为主的女性，阴道雌激素可提供足够的症状控制。虽然阴道雌激素有一些系统性吸收，但这对雌激素敏感的癌症妇女的临床意义是不确定的，局部治疗的全身吸收被认为是非常低的，并且水平似乎保持在绝经后的范围内[22]。一项研究证明有子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌病史的女性中，使用阴道雌激素与不良结局（包括癌症复发、继发性恶性肿瘤和栓塞事件） 的低风险相关。基于这些数据，有子宫内膜癌、卵巢癌或子宫颈癌病史，无疾病迹象且有泌尿生殖系统更年期症状并影响其生活质量的妇女可考虑使用局部阴道雌激素[23]。关于阴道雌激素治疗、子宫内膜和卵巢癌复发风险的数据有限。从这些人群中对全身HT的研究推断，大多数子宫内膜癌和卵巢癌幸存者将受益于阴道激素治疗。

2 非激素治疗

非激素疗法是所有女性外阴、阴道干燥和相关性交困难症状的重要一线治疗方法，尤其是那些激素依赖性癌症患者。这些包括阴道保湿剂和润滑剂、局部麻醉剂、盆底理疗、激光治疗、中药调理和咨询等。润滑剂通过减少对变薄、萎缩的生殖器组织的摩擦来减轻不适和疼痛。两项研究发现，FDA批准的阴道润肤霜雷波仑与阴道雌激素治疗相比，对阴道干燥的主观改善效果相当。贝尼亚-威廉森等[24]第一批发表阴道CO2激光治疗结果，他们评估了激光治疗在降低102名绝经妇女GSM症状严重程度方面的安全性和有效性。他们报告说，84 %的参与者的GSM症状有了显著改善，性功能、膀胱功能、脱垂和阴道感觉的评分也有所改善。激光治疗使用与癌症幸存者GSM症状治疗很大程度上减轻了大家对激素治疗的顾虑。

GSM的另一种非激素治疗选择是局部利多卡因。Goetsch MF等[25]在一项随机研究中，对200名患有严重GSM和性交困难的乳腺癌幸存者进行了研究，在性生活前3分钟应用4 %利多卡因水溶液，性交困难减少了88 %，而安慰剂组减少了33 %。盆底肌肉训练是指通过有意识地对盆底肌肉群进行自主性收缩训练，

从而增强盆底的神经功能，在改善盆底肌群功能及周围血液循环中具有一定的功效。盆底肌物理康复治疗则主要以電生理因素刺激盆底肌的方式指导被动收缩盆底肌肉，通过不断地练习逐渐恢复盆底肌功能，进而帮助患者盆底肌功能自主恢复。盆底训练可显著改善GSM中泌尿系统相关尿失禁等症状。Barton DL等[26]指出被美国食品和药物管理局（FDA） 批准用于改善与更年期相关的泌尿生殖系统症状的脱氢表雄酮（DHEA） 的长期安全性尚未在癌症人群中进行评估，目前不推荐使用。而在共识中指出DHEA阴道栓剂可用于阴道保湿剂和润滑剂治疗无 效的、有MH禁忌证或对雌激素治疗有顾虑的 GSM患者，以及雌激素依赖性恶性肿瘤的GSM患者的治疗方案。所以对于DHEA阴道栓剂是否可在临床上用于癌症幸存者GSM症状的缓解上有待进一步研究明确。车思阳等[27]经过Meta分析得出疏肝益肾类中药可显著缓解乳腺癌患者相关围绝经期综合征、提高治疗有效率、改善生活质量、提高机体免疫功能，但对人体雌激素水平和子宫内膜厚度的影响较小的结果。所以中药调理GSM相关症状也不失为一个可供选择的方向之一。针对放射治疗后导致阴道狭窄而导致性交困难等症状的患者，持续的阴道扩张可有效预防阴道粘连，从而避免出现性交困难等症状。

随着医疗水平的快速发展以及人们对防癌筛查意识的提高，越来越多的妇科癌症患者的生存期延长，而遭受自然绝经亦或是手术等操作导致的GSM症状的女性群体的数量快速增加，故GSM的治疗应进行长期管理并贯穿整个绝经后期，临床医师应根据患者的需求和疾病类型，个体化地选择最适宜的治疗方式，尤其选择激素治疗时需做到充分的知情同意以及权衡收益及风险的关系，从而帮助其改善相关症状，有尊严、有质量地度过长时间的绝经状态。除了临床干预之外使癌症幸存的GSM患者提高自我保健意识，正确对待原发疾病以及绝经后雌激素水平降低对身心带来的各种变化，并以乐观、积极的心态面对，鼓励参加相关的行为改变及强身健体的培训课程，养成坚持锻炼的良好习惯，积极配合干预治疗使治疗的收益最大化。

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