HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患儿临床治愈的影响因素分析

王晴晴 丁洁 王辉

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的全球性健康问题，全球约3.6%的人口患有慢性乙型肝炎(CHB)[1]。HBV的传播途径主要包括水平传播和垂直传播。有些地区婴儿围产期的感染来自HBeAg阳性的母亲，而有些地区儿童的感染多来自密切接触HBsAg阳性的患者[2]。2014年我国流行病学调查显示，1～4 岁、4～14 岁和14～29 岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%，据此推测我国儿童HBV感染者约222万[3]。

儿童CHB治疗的目标与成人相同，都是最大限度抑制HBV DNA的复制，减少肝脏炎症坏死，逆转肝脏纤维化从而达到减少肝病进展至肝硬化、肝癌的风险[4]。但因儿童感染HBV后其临床特点与成人有所不同，目前国内外均没有明确的针对儿童HBV感染者的诊疗指南[4]。目前国内外，针对CHB的儿童抗病毒治疗的药物主要包括干扰素(IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)，方案也各有不同，包括单用IFN、IFN联合NAs、干扰素及核苷类似物序贯治疗等[4-5]。

本文回顾性分析我院治疗的HBeAg阳性的CHB患儿的临床特点，旨在寻找临床治愈患儿的预测因素，为CHB儿童的治疗，提供临床证据。

资料和方法

一、研究对象

回顾2011年10月至2019年10月在昆明市第三人民医院门诊及住院部就诊的HBsAg阳性的CHB患儿共97例作为研究对象，男性59例，女性38例，年龄为(4.21±3.87)岁。纳入病例分为临床治愈组50例，男性29例，女性21例，年龄为(2.46±1.66)岁；非临床治愈组47例，男性30例，女性17例，年龄为(7.17±3.68)岁。病例诊断均符合2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[5]的标准。排除合并HAV、HCV、HDV、HEV、巨细胞病毒、EB病毒感染、自身免疫性肝炎、脂肪性肝炎、药物性肝炎、遗传代谢性肝病等。

二、治疗方法及随访方法

纳入的回顾性研究病例中单用普通干扰素治疗12例，普通干扰素或长效干扰素联合NAs或序贯NAs(拉米夫定/阿德福韦酯/恩替卡韦/替诺福韦酯)治疗85例。单用IFN治疗的时间在48～96周不等。IFN先联合核苷类似物治疗的时间为48～72周不等，停用IFN后继续使用核苷类似物治疗48～96周不等。IFN序贯核苷类似物治疗，先使用IFN治疗24～72周不等，停用IFN后再序贯NAs治疗72～96周不等。所有患儿均进行门诊或住院随访，随访时间2～3.5年不等。

三、检测方法及检测范围

所有受检者均空腹采集就诊当日或次日肘静脉血送检。采用奥林巴斯AU400全自动生物化学仪(购自日本BACKMAN公司)进行总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)等临床生物化学指标的检测，检测正常范围分别为：2～20.4 mmol/L、5～40 IU/L、5～40 IU/L。采用全自动AmlpliPrep/cobas TaqMan 48系统检测仪及配套试剂(购自上海罗氏公司)按操作说明书自动扩增并检测(PCR-荧光法)，进行HBV DNA的检测，检测下限为1.0×102IU/mL毫升，HBV DNA<1.0×102IU/mL为阴性。采用罗氏cobas e601全自动电化学发光免疫分析系统，试剂为上海罗氏有限公司的配套试剂(HBsAg的稀释采用HBsAg-QN DilHepB在相应的平台强制稀释)进行HBsAg-QN的检测，HBsAg-QN<0.05 IU/mL为阴性。

四、统计学处理

结 果

一、临床治愈组与非临床治愈组一般资料的比较

临床治愈组的年龄明显低于非临床治愈组，差异有统计学意义(P<0.05)；与非临床治愈组比较临床治愈组ALT、TBil的水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；性别、AST、HBsAg-QN的滴度、HBV DNA的水平在两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

二、影响HBeAg阳性CHB患儿临床治愈的因素分析

根据两组一般资料的对比结果及其临床上可能影响HBeAg阳性CHB患儿临床治愈的各因素进行单因素Logistic回归分析，结果显示：性别[比值比(oddsratio，OR)=0.674，95%可信区间(confidenceinterval，CI)：0.210～2.169，P>0.05]、年龄(OR=1.923，95%CI：1.447～2.556，P<0.05)、ALT(OR=0.997，95%CI：0.992～1.002，P>0.05)、TBil(OR=1.094，95%CI：0.945～1.164，P>0.05)、HBsAg-QN(OR=1.000，95%CI：1.000～1.000，P>0.05)、HBV DNA(OR=0.940，95%CI：0.577～1.531，P>0.05)。结果提示：年龄是影响HBeAg阳性CHB患儿临床治愈的独立因素。见表2。

表1 临床治愈组与非临床治愈组一般资料比较

表2 影响HBeAg阳性CHB患儿临床治愈的因素分析

讨 论

近年来，我国通过对新生儿计划免疫接种乙肝疫苗，显著降低了儿童HBV的感染率，但是由于我国人口基数庞大，CHB患儿仍较多，部分甚至可以发展为肝硬化[6]。因此对于儿童CHB的防治任务依然艰巨。

儿童感染HBV的自然史可分为4个期，即免疫耐受期、免疫活动期、非活动携带状态和再活动期。免疫活动期和再活动期需要启动抗病毒治疗[4]。目前各国对于儿童CHB的治疗没有明确的指南出台，因此对于儿童CHB何时开始治疗、哪些因素影响临床治疗效果及预后等问题还处于摸索阶段[6]。

国内外有研究表明，使用干扰素或干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性的CHB患儿时，患儿年龄越小疗效越好[7-10]。也有报道提示，对于CHB儿童抗病毒治疗HBsAg清除率与年龄及性别相关，5岁以前治疗能获得更高的HBeAg和HBsAg的清除率[11-13]。本研究发现临床治愈组的年龄明显低于非临床治愈组,差异有统计学意义，与上述报道相符。

国内有研究报道，血清ALT及TBil水平的高低对 IFN-α治疗的疗效有一定的影响。血清ALT及TBil水平较高的患儿，治疗效果更好[14,15]。本研究发现，与非临床治愈组比较临床治愈组ALT、TBil的水平明显升高，差异有统计学意义。

国内有研究表明，患儿的年龄对IFN-α 治疗应答有关系，提示年龄也是一个可能影响抗病毒治疗疗效的因素[14]。国内外多项研究也提示，对于儿童CHB抗病毒治疗的疗效与年龄相关，年龄越小，效果越好，从而反映出年龄是影响CHB患儿治疗效果的因素[8-12]。本研究提示，年龄是影响HBeAg阳性CHB患儿临床治愈的独立因素与国内外多数报道相符。

综上所述，本研究中HBeAg阳性CHB患儿临床治愈组ALT、TBil和年龄与非临床治愈组是有明显差异的，而年龄是影响临床治愈的独立因素。