薄层CT扫描联合血清肿瘤标志物在孤立性肺结节良恶性诊断中的应用价值研究

牟干，官莉，马潇枭，刘玲，高宝安

在全球范围内肺癌已成为最常见的癌症，也是最主要的癌症死亡原因，居男性癌症死亡的首位，女性中仅次于乳腺癌［1］。肺结节是肺癌在CT影像学上的一种早期表现，孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）是指直径≤30 mm，由含气肺组织包绕的单发肺部病变，同时不伴有肺门淋巴结肿大、肺不张和胸腔积液［2］。SPN分为良性和恶性，其缺乏特征性影像学表现，临床表现各异，早期不易被发现，鉴别诊断较为困难。薄层CT扫描能够更加清晰地显示SPN的影像学细节，其诊断SPN的灵敏度较高，但仍不能够满足临床需要［3］；部分恶性SPN患者早期血清肿瘤标志物水平有所升高，但其诊断SPN的灵敏度较低［4］。尽管国外有很多关于肺结节诊治的指南，然而由于国情及个体差异等，仍无法满足临床诊治的需求，而将薄层CT扫描与血清肿瘤标志物联合诊断的相关报道较少。本研究旨在分析薄层CT扫描联合血清肿瘤标志物诊断良恶性SPN的价值，以为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2018年8月—2020年8月就诊于宜昌市中心人民医院的SPN患者154例为研究对象，其中恶性SPN 92例（疾病类型：腺癌60例，鳞癌24例，神经内分泌癌5例，肉瘤样癌2例，腺鳞癌1例；确诊方式：手术确诊50例，穿刺活检确诊42例）、良性SPN 62例（疾病类型：真菌感染25例，慢性炎症20例，结核球9例，错构瘤5例，炎性假瘤3例；确诊方式：手术确诊30例，穿刺活检结合临床随访确诊32例）。纳入标准：（1）有明确的病理结果；（2）在获得病理结果前未进行过放疗或化疗等相关治疗；（3）病历资料完整。排除标准：（1）既往有恶性肿瘤病史；（2）肺结节直径＞3.0 cm；（3）伴有肺不张、胸腔积液者。患者及其亲属均对本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者一般资料，包括性别、年龄、吸烟史（吸烟量≥400支/年，或曾经吸烟≥400支/年，戒烟时间＜15年定义为有吸烟史）、肺癌家族史、慢性肺部疾病情况（指既往确诊慢性阻塞性肺疾病、弥漫性肺纤维化或肺结核）。

1.2.2 薄层CT扫描 采用SOMATOM Definition Flash CT进行平扫，管电压120 kV，管电流30 mA，层厚1 mm，层间隔1 mm，重建层厚1.5 mm。患者均一次屏气完成扫描，平扫范围从胸廓入口至膈肌。由两位放射科资深医师结合其CT影像学特征及患者年龄、吸烟史、肺癌家族史、慢性肺部疾病发生情况等相关影响因素，然后独立进行良恶性判断，意见不一致时，交由更高年资医师再次进行综合判断，直至达成一致结果。

1.2.3 血清肿瘤标志物检测和判定标准 所有患者在入院后1周内，取清晨空腹外周血5 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径10 cm），取上清液，检测癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin releasing peptide，ProGRP），试剂盒均购自罗氏诊断产品（上海）有限公司，所有过程严格遵守试剂盒说明书进行操作。CEA、SCCA、NSE、ProGRP参考范围上限分别为6.5 μg/L、2.5 μg/L、16.3 μg/L、68.3 ng/L，当上述指标1项或1项以上超过参考范围上限即认为血清肿瘤标志物阳性，即确诊为恶性SPN。

1.2.4 薄层CT扫描联合血清肿瘤标志物诊断SPN的标准根据上述判断SPN良恶性的方法，当薄层CT扫描、血清肿瘤标志物中有1项或2项判定为恶性SPN时，即认为属于恶性SPN。

1.2.5 恶性SPN的诊断金标准 以手术或穿刺病理活检的结果为恶性SPN的诊断金标准。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。绘制薄层CT扫描、血清肿瘤标志物及其联合诊断恶性SPN的受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under curve，AUC）、灵敏度、特异度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 良、恶性SPN患者一般资料比较 良、恶性SPN患者性别、肺癌家族史、慢性肺部疾病发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；恶性SPN患者年龄大于良性SPN患者，有吸烟史者所占比例高于良性SPN患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 良、恶性SPN患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between benign and malignant SPN patients

2.2 薄层CT扫描、血清肿瘤标志物及其联合诊断恶性SPN的价值 薄层CT扫描诊断恶性SPN的AUC为0.727〔95%CI（0.647，0.807）〕，灵敏度为76.1%，特异度为80.6%，见表2、图1；血清肿瘤标志物诊断恶性SPN的AUC为0.634〔95%CI（0.544，0.725）〕，灵敏度为56.5%，特异度为72.6%，见表3、图1；薄层CT扫描联合血清肿瘤标志物诊断恶性SPN的AUC为0.850〔95%CI（0.788，0.912）〕，灵敏度为85.9%，特异度为69.4%，见表4、图1。

表2 薄层CT扫描诊断恶性SPN的价值（例）Table 2 The value of thin-slice CT in the diagnosis of malignant SPN

表3 血清肿瘤标志物诊断恶性SPN的价值（例）Table 3 The value of serum tumor markers in the diagnosis of malignant SPN

表4 薄层CT扫描联合血清肿瘤标志物诊断恶性SPN的价值（例）Table 4 The value of thin-slice CT combined with serum tumor markers in the diagnosis of malignant SPN

图1 薄层CT扫描、血清肿瘤标志物及其联合诊断恶性SPN的ROC曲线Figure 1 ROC curve of thin-slice CT，serum tumor markers and their combination in the diagnosis of malignant SPN

3 讨论

肺癌仍然是全世界癌症死亡的主要原因，高死亡率在很大程度上归因于其在确诊时患者已处于疾病晚期，失去了最佳治疗时机，随着CT扫描的广泛使用和诊断技术的不断发展，被偶然发现的肺结节越来越多，这给诊断和管理带来了相当大的挑战［5］。SPN是肺癌在影像学上的一种早期表现，而SPN包括良性和恶性，其中绝大多数属于良性，仅少数发展为恶性肿瘤，若能早期诊断，患者可获得手术机会，其5年生存率将大幅度提高［6］。目前国内外有很多关于此方面的研究，但尚无统一的评价标准，因此亟须一种诊断方法，既能提高早期诊断率，又不会导致过度诊疗。正确处理肺结节需要进行适当的评估，包括仔细识别和判读CT影像学资料，结合血清肿瘤标志物有利于进一步对肺结节特征进行分析，根据肺结节的特点做出最佳的诊疗建议。本研究旨在分析薄层CT扫描联合血清肿瘤标志物诊断良恶性SPN的价值。

与普通胸部X线检查相比，通过胸部低剂量CT（low dose CT，LDCT）扫描筛查高危患者，可以将肺癌死亡的相对风险降低20%［7］，而高分辨率CT能够将肺结节的发现率提高至60%［8］。胸部薄层CT扫描多选择1 mm的层厚，甚至更薄，可以对图像进行重建，能够更加清晰地显示肺结节的大小、位置、形态、密度等细节特征，其诊断灵敏度及特异度更高，且患者几乎无不适感，是早期判断肺结节良恶性不可或缺的方法之一。本研究中，薄层CT扫描检出恶性SPN的灵敏度和特异度分别为76.1%、80.6%，与既往周秀梅等［9］的报道类似（灵敏度为78.57%，特异度为89.80%），提示薄层CT扫描能够比较准确地对SPN良恶性做出判断。当结节在CT影像学上表现为分叶征、边缘不规则或短毛刺、胸膜牵拉、血管纠集、空泡征等，提示恶性结节的可能性较大，应引起高度重视。采用CT判断肺结节良恶性时，应将肺癌高危因素考虑在内，包括年龄＞40岁、吸烟史（≥400支/年，或曾经吸烟≥400支/年，戒烟时间＜15年）、职业因素（接触石棉、铀、多环芳烃、粉尘等）、肺癌家族史、慢性肺部疾病（包括慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、肺结核病史等）［6，10］。本研究结果显示，恶性SPN患者年龄大于良性SPN患者，有吸烟史者所占比例高于良性SPN患者，提示戒烟有利于降低患癌风险；但良、恶性SPN患者性别、肺癌家族史、慢性肺部疾病发生率比较无统计学差异，这可能与本研究样本量较少，且部分患者对既往是否有肺癌家族史、慢性肺部疾病不清楚有关，有待后续大样本量研究进一步证实。因此，对有高危因素的患者，尽量采用薄层CT扫描，以便早期发现恶性病变。

虽然血清肿瘤标志物在早期恶性结节中有所表达，但单一肿瘤标志物诊断恶性结节的灵敏度及特异度较低，因此临床上常联合使用多种肿瘤标志物。CEA是由胃肠道细胞分泌的一类酸性糖蛋白，属于广谱肿瘤标志物，常见于消化道恶性肿瘤，但部分肺癌患者CEA也有所升高，多见于腺癌，且对评估肺癌是否复发有重要意义；同时，CEA升高亦可见于一些良性疾病，如胆道梗阻等［11］，应注意鉴别。SCCA是与各种鳞状细胞癌相关的一种糖蛋白，在恶性SPN患者中可升高，亦可见于肺部感染、皮肤病变、肾衰竭等；虽然SCCA诊断非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的灵敏度低于NSE，但其诊断肺鳞癌的灵敏度相对较高［12］。NSE属于神经内分泌细胞分泌的一种蛋白酶，可见于恶性肿瘤中的小细胞肺癌，对肺癌病理分型有一定提示作用，且血清中NSE水平越高，提示肺癌复发率越高，预后不佳［13］。ProGRP在大多数晚期小细胞肺癌患者中升高更明显，在少部分胃肠道疾病、急性肝炎和肺部非感染性炎症患者中中度升高［11］；相关研究表明，在小细胞肺癌患者中，ProGRP的诊断灵敏度较NSE高［14］。NSE联合ProGRP可用于NSCLC与小细胞肺癌的鉴别诊断、化疗和放疗监测及疗效评价，临床应用广泛［15］。上述血清肿瘤标志物可能有助于肺癌的鉴别诊断。本研究将血清肿瘤标志物超过参考范围上限记为阳性，其诊断恶性SPN的灵敏度为56.5%，特异度为72.6%，提示将多种血清肿瘤标志物联合应用能够发现部分早期恶性SPN，与张喜旺等［16］研究结果类似（灵敏度为59.4%，特异度为69.7%），但明显低于胡召锁等［17］的研究结果（灵敏度为81.82%，特异度为88.24%），这可能与本研究所检测的SPN处于疾病早期，相关血清肿瘤标志物水平较低有关。

本研究结果显示，薄层CT扫描联合血清肿瘤标志物诊断恶性SPN的AUC为0.850〔95%CI（0.788，0.912）〕，灵敏度为85.9%，特异度为69.4%，提示在肿瘤早期血清肿瘤标志物阴性时，结合薄层CT扫描结果进行综合判断，可明显提高恶性SPN的检出率。

综上所述，薄层CT扫描联合血清肿瘤标志物诊断恶性SPN的灵敏度较高，有利于恶性SPN的早期发现，其在SPN良恶性诊断中有一定应用价值，值得临床推广，但其也存在一定的假阳性情况，应注意鉴别，必要时进行穿刺活检以明确诊断。本研究尚存在一定局限性：本研究纳入的样本量较小，仅为单中心的回顾性研究；根据薄层CT扫描判读良恶性SPN时，与医师阅片水平有关，可能存在一定的误差；对血清肿瘤标志物未进行多次检测，可能存在检测误差；另外，本研究将血清肿瘤标志物阳性设为高于参考范围上限，这使得假阳性率有所升高。因此，期待更多大样本量、多中心的前瞻性研究进一步证实本研究结论。

作者贡献：牟干进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，撰写论文；官莉进行论文、英文的修订；马潇枭、刘玲进行数据收集与整理、统计学处理；高宝安负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。