从免疫调节探讨愈鼻消鼽饮鼻腔冲洗应用于变应性鼻炎的效果

顾彦博 乔志凯 刘星明

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)属耳鼻喉科常见的变态反应性疾病，患者以反复发作的鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流清涕等为主要症状，部分患者有明显的季节规律性，久之易引起过敏性结膜炎、过敏性哮喘、鼻息肉等呼吸系统疾患，严重影响生活质量[1]。目前临床多应用抗组胺药物、鼻喷皮质激素治疗，虽有一定效果，但存在一定副作用，且短期内复发率仍较高，久用易产生药物依赖性[2]。近年来，鼻腔冲洗疗法作为一种便捷的局部物理疗法备受临床关注，其操作简单、安全性高，在清除鼻道内分泌物、降低鼻黏膜的炎症性损伤等方面收效良好[3]。本文结合临床多见AR患者“肺脾气虚”的病机特点，重点从免疫调节角度探讨应用中药制剂鼻腔冲洗治疗AR的临床效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2017年1月至2018年12月秦皇岛地区因变应性鼻炎来秦皇岛市海港医院耳鼻咽喉科就诊的84名患者为研究对象，按照随机数字表法分成对照组和观察组。对照组患者42例，男性25例，女性17例，平均年龄(35.42±5.30)岁，病程1～15年，平均病程(4.63±0.75)年；观察组患者42例，男性29例，女性13例，平均年龄(34.78±4.82)岁，病程1～15年，平均病程(4.58±0.82)年；两组患者的一般资料经统计学分析，差异性不显著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

(1)西医诊断符合中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组制定的《变应性鼻炎诊断和治疗指南》[4]中有关变应性鼻炎的诊断标准；(2)中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[5]中有关鼻鼽肺脾气虚证的标准，并结合鼻腔检查等结果确诊。

1.3 纳入标准

(1)变应原皮肤点刺试验(SPT)呈阳性；(2)多有家族或个人变态反应病史；(3)符合上述诊断标准；(4)患者具有典型的流清涕、喷嚏、鼻痒、鼻塞等变应性鼻炎临床症状，伴有畏风，自汗，纳少，四肢困倦，头重头昏，气短懒言，大便或溏，舌质淡，舌体胖，边有齿痕，舌苔薄白；(5)鼻甲黏膜淡红肿胀，鼻腔内可见清水样分泌物；(6)鼻中隔未见明显偏曲、且未合并鼻肿瘤史、鼻外伤、鼻息肉等;(7)长期居住我市；(8)年龄>18岁；(9)同意应用中药制剂鼻腔冲洗，且能配合随访；(10)患者自愿受试，签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.4 排除标准

(1)合并有鼻息肉、鼻窦炎、急性鼻炎等其他鼻部疾病、未经控制的哮喘者；(2)中医证型为其他证型者；(3)合并肝肾功能不全、凝血功能障碍、免疫功能障碍性疾病、呼吸系统感染者；(4)存在认知、沟通障碍，无法配合进行检查治疗者；(5)近期应用抗组胺、皮质激素、免疫抑制剂治疗者；(6)妊娠期、哺乳期女性。

1.5 剔除、中止标准

(1)合并精神类疾病难以配合治疗者；(2)正在受试其他临床方案研究者；(3)治疗中断者；(4)治疗期间离开秦皇岛地区；(5)应用其他可能影响疗效判定的药物；(6)未能按期随访者。

1.6 治疗方法

对照组患者口服氯雷他定片+鼻喷布地奈德鼻喷雾剂，氯雷他定片(拜耳医药(上海)有限公司，国药准字H10970410，规格：10mg/片)，1片/次，1次/天；布地奈德鼻喷雾剂(AstraZeneca AB，国药准字J20180023，规格：64 μg/喷)，每次每个鼻孔内喷入64 ug，每日早晚两喷。

观察组患者则在对照组基础上加用愈鼻消鼽饮鼻腔冲洗治疗，处方：黄芪15 g，防风10 g，白术15 g，百合15 g，白芷10 g，羌活10 g，苍耳子10 g，薄荷6 g，丹皮10 g，甘草6 g。由我院制剂室制备，每剂煎500 mL，每次取药液50 mL，加入450 mL生理盐水稀释，置于鼻腔冲洗器中冲洗鼻腔，1次/天，两组均连续治疗2周后随访观察效果。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]中症状量化评分表对流涕、喷嚏、鼻痒、鼻塞等主要症状进行0～3分四级评价，评分越高，症状越严重。

1.7.2 气道反应性指标 治疗前后采用肺功能仪(SC02-RSFJ1000)型，西化仪(北京)科技有限公司，测定气道反应性指标气道黏性阻力R5、R20、共振频率(Fres)。

1.7.3 实验室检查 治疗前后以化学免疫发光法检测血清特异性免疫球蛋白E(immunoglobulin,IgE)水平，以酶联免疫吸附法ELISA测定血清中白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白细胞介素-33(interleukin-33，IL-33)、γ-干扰素(interferon，IFN-γ)水平，试剂购自南京森贝伽生物科技有限公司，操作严格按照说明书进行；(4)治疗前后用流式细胞仪检测外周血中调节性免疫指标调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)、辅助性T细胞17(T helper cell17，Th17)的百分比。

1.7.4 疗效评价[7](1)显效：症状消失或基本消失，鼻黏膜基本正常，中医证候积分下降≧66%；(2)有效：症状偶而发作，中医证候积分下降26%～65%；(3)无效：达不到有效标准。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

两组患者经过2周治疗后，对照组的有效率71.73%(30/42)，低于观察组的有效率92.86%(39/42)，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较

治疗前，两组患者的流涕、喷嚏、鼻痒、鼻塞中医证候积分无明显差异(P<0.05)。治疗后，两组患者的临床症状较治疗前改善，中医证候积分均显著降低(P<0.05)，且观察组比对照组降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

2.3 两组患者气道反应性指标比较

治疗前，两组患者的气道反应性指标无明显差异(P<0.05)。治疗后，两组患者的气道黏性阻力R5、R20、Fres均低于治疗前(P<0.05)，且观察组比对照组降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表3。

表2 两组患者中医证候积分比较分)

表3 两组患者气道黏性阻力R5、R20、Fres比较

2.4 两组患者血清中Th1/Th2免疫平衡指标比较

治疗前，两组患者的血清细胞因子水平无明显差异(P<0.05)。治疗后，两组患者的血清中IgE、IL-4、IL-33水平均低于治疗前(P<0.05)，IFN-γ水平高于治疗前(P<0.05)，且观察组变化程度较对照组更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。

2.5 两组患者Th17/Treg免疫平衡指标比较

治疗后，观察组与对照组的Treg水平均升高，且与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组患者的Treg水平显著高于对照组，差异显著(P<0.05)。治疗后，观察组与对照组的Th17水平均降低，且与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组的Th17水平与对照组相比显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表5。

表5 两组患者外周血Th17、Treg含量比较

3 讨论

AR属于中医学“鼻鼽”的范畴，患者多因脏腑虚损，正气不足，腠理疏松，卫表不固，感受风、寒邪或疫气，致水湿邪浊停滞鼻窍，肺失宣肃，鼻窍失养，气郁于鼻窍而致[6-7]。AR虽发于鼻，却与肺、脾密切相关，肺气不利是AR发病的关键，多见肺脾气虚之证，治宜健脾益气、宣肺开窍。鼻腔冲洗是我院的新疗法，考虑到AR患者鼻腔黏膜表面有大量过敏原及其他分泌物附着，破坏了鼻腔的正常黏液层组织，并使鼻腔纤毛的生理功能受到抑制，故通过借助外界装置使冲洗液注入至鼻腔，并作用于鼻腔靶组织[8]。研究发现，鼻腔冲洗可以有效清除内分泌物及过敏原，从而清洁鼻腔[9]。钱雅琴等[10]发现采用鼻腔冲洗能有效缓解AR患者的鼻部局部症状，提升患者生活质量，鼻腔冲洗与鼻用激素合并治疗效果更佳。本文所用愈鼻消鼽饮方中黄芪、防风、白术为玉屏风散，功在宣肺健脾、益卫固表；最新报道证实，玉屏风散能从调节Ca2+流通、细胞低氧应答、控制炎症因子释放等多环节发挥AR治疗作用[11]；百合滋阴润肺；白芷、苍耳子、薄荷散风通窍；药理研究发现白芷有抗感染、抗渗出、抗增生作用[12]；苍耳子局部应用可增加血流速度，并有抗菌、抑菌、抗组胺和抗变态反应作用[13]；羌活祛风散寒，羌活水提取物可通过调节相关信号通路抑制肥大细胞介导的过敏性炎症[14]；丹皮活血凉血，且防药物过于温燥；甘草健脾和中、调和诸药。诸药合用，重在培土生金，肺脾同调，以益气为主，兼以散邪通窍，共奏补肺健脾、疏风通窍之功。本文研究结果显示，治疗后观察组患者的临床症状缓解更明显，气道反应性明显降低(P<0.05)，提示加用愈鼻消鼽饮鼻腔冲洗联合治疗更利于缓解AR患者流涕、鼻塞等临床症状，缓解过敏及气道反应性，其效果优于单纯氯雷他定片和鼻喷布地奈德鼻喷雾剂治疗。

现普遍认为，AR是易感个体受到过敏原刺激而产生的异常免疫反应，AR发病受Th17/Treg免疫调节影响，且介导细胞免疫和体液免疫的Th1和Th2细胞间的免疫失衡或炎症因子浸润在AR发生过程中发挥重要作用[15]。有关报道显示，当AR患者鼻黏膜初次接触某种变应原，Th2型细胞因子明显增多，其不仅促使B细胞活化、分化成熟为浆细胞并分泌IgE抗体，导致IgE水平高于正常[16]；还可分泌IL-4、IL-33等白细胞介素，IL-33可通过诱导IL-4表达促进Th2细胞因子及趋化因子的产生，致使炎症的发生[17]；金国松等[18]研究发现，IL-33与AR病情严重程度呈正相关；IFN-γ则由Th1类细胞分泌，可拮抗IgE反应；另外，Treg细胞可维持外周免疫耐受，抑制T细胞活化并促进抑炎细胞因子分泌[19]；Th17细胞可分泌IL-17，具有强烈的促炎作用，引起组织细胞浸润和破和破坏[20]；本文进一步分析发现，治疗后观察组在纠正Th1/Th2细胞失衡、促进Th17/Treg免疫平衡方面效果更好，血清中IgE、IL-4、IL-33水平、Th17细胞水平降低更明显，IFN-γ、Treg水平升高更明显(P<0.05)，更进一步推断出，免疫调节作用可能是观察组起效的主要机制之一。与愈鼻消鼽饮组方中药的药理作用密不可分。动物实验研究证实，黄芪、防风、白术等药物有效成分可纠正Th1/Th2淋巴细胞亚群的失衡，增强肺气虚证模型大鼠的免疫功能，抑制气道变应性炎症，发挥抗过敏作用，明显减轻气道反应性，改善鼻炎症状[21-22]。苍耳子可调节患者Th细胞免疫失衡，抑制炎性递质释放[23]；WANG Wei等[24]研究发现，黄芪有效成分在调节Treg/Th17细胞的平衡方面有良好效果，利于促进肺功能的提高。

表4 两组患者血清中IgE、IL-4、IL-33、IFN-γ水平比较

综上所述，愈鼻消鼽饮鼻腔冲洗能通过物理作用清除鼻腔黏膜上的分泌物，纠正Th1/Th2淋巴细胞亚群的失衡，改善Th17/Treg免疫失衡，减轻鼻腔局部炎性细胞浸润，促进鼻功能恢复，且具有便捷、无创、价廉的特点，患者耐受性好。在此基础上联合使用氯雷他定片和鼻喷布地奈德鼻喷雾剂使药物更直接作用于粘膜表面，从而最大发挥药效，取得了理想效果。但是本研究因样本量和时间限制，未调查随访患者的长期预后，后续的研究中需进行随访，探讨本方案的根治效果。

(本文编辑： 宋美芳)