单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇与非酒精性脂肪性肝病的相关性分析

王 娟，王迎春，王春宇

大连大学附属中山医院 消化二科，辽宁 大连 116001

在过去的二十年中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已经从一种相对无人问津的疾病迅速演变成全球最常见的慢性肝病[1]，可能会进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌，还会增加罹患心血管疾病、糖尿病等慢性病的风险。近年发现，单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇(MHR)可作为一种新型炎性指标[2]，因与其他炎症因子相比，获取方便，重复性好，价格低廉，备受学者喜爱。有研究[3-6]证实，MHR与糖尿病、高血压、多囊卵巢综合征、代谢综合征等密切相关，并与C反应蛋白呈正相关。NAFLD作为代谢综合征在肝脏的表现，目前尚未报道相关研究。本课题旨在探讨血清MHR水平与NAFLD的关系，以为临床诊断及评估NAFLD进展提供一定的理论参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年1月—2020年10月入住本院消化内科且经腹部CT诊断为NAFLD的患者的临床资料，诊断标准均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[7]。排除药物性及病毒性肝病、恶性肿瘤及心肾功能不全者；患有血液性及感染性疾病等。另选取同期健康体检人群作为对照组。

1.2 一般资料采集 受试者均进行人体测量及个人嗜好采集，记录身高、体质量、年龄、吸烟等信息，并计算BMI。

1.3 生化指标检测 留取所有患者晨起或空腹12 h以上的肘静脉血3～5 ml，予离心机(TDZ5-WS)以3500 r/min离心5 min，于全自动生化分析仪检测实验性参数，包括WBC、单核细胞计数、TG、CHO、HDL、LDL、空腹血糖(FBG)、ALT、AST。计算MHR=单核细胞/HDL-C。

1.4 NAFLD及严重程度的诊断 受试者均行全腹CT检查，由同一名具有丰富经验的技师行影像学解读。CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝/脾CT值之比<1.0。其中，肝/脾 CT比值<1.0但>0.7者为轻度，≤0.7但>0.5者为中度，≤0.5者为重度脂肪肝[8]。

1.5 伦理学审查 本研究通过大连大学附属中山医院伦理委员会批准，批号：2020038，均获得受试者同意。

2 结果

2.1 一般情况 共纳入NAFLD患者208例，健康体检者210例为对照组。与对照组相比，NAFLD组中的吸烟史比例、体质量、BMI、WBC、单核细胞、LDL-C、TG、CHO、FBG、ALT、AST水平均升高，HDL-C水平降低，差异均有统计学意义(P值均<0.05)，两组间性别、年龄及身高相比，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。NAFLD组中血清MHR水平显著高于对照组(P<0.001)(表1，图1)。

表1 对照组与NAFLD组患者一般情况的比较

图1 对照组与NAFLD组患者血清MHR的比较

2.2 对照组与不同程度NAFLD患者一般情况的比较 不同程度NAFLD患者与对照组比较，性别、吸烟史、体质量、BMI、WBC、单核细胞、HDL-C、MHR、LDL-C、TG、CHO、FBG、ALT、AST等指标均有差异(P值均<0.05)。其中中重度NAFLD组血清MHR水平高于轻度NAFLD组及对照组，差异均有统计学意义(P值均<0.001)(表2，图2)。

图2 对照组与不同程度NAFLD组MHR水平的比较

2.3 血清MHR水平在性别之间的比较 按性别分组，结果表明男性的血清MHR水平[0.186(0.143～0.239)]较女性[0.131(0.094～0.180)]明显增加(P<0.001)(图3)。血清MHR在正常女性、正常男性、NAFLD女性、NAFLD男性的水平分别为[0.10(0.07～0.13)、0.14(0.10～0.18)、0.17(0.13～0.21)、0.22(0.18～0.28)]，差异有统计学意义(H=192.35,P<0.001)(图4)。

图3 MHR水平在不同性别间比较

图4 MHR水平在不同亚组性别内比较

2.4 血清MHR水平与各变量的相关性分析 相关分析结果显示:MHR与HDL-C呈负相关，与吸烟史、体质量、BMI、WBC、单核细胞、TG、FBG、ALT、AST呈正相关，同时MHR水平与NAFLD的严重程度亦呈正相关(P值均<0.05)(表3)。

表3 血清MHR水平与各变量的相关性

2.5 MHR诊断NAFLD的ROC曲线 探索MHR对NAFLD的潜在诊断价值，结果示MHR的ROC曲线下面积为0.846(95%CI：0.810～0.882，P<0.001)。当MHR的最佳截断值为0.522时，诊断NAFLD的敏感度为77.9%，特异度为74.3%(图5)。

图5 MHR诊断NAFLD的ROC曲线

3 讨论

NAFLD已成为西方国家肝移植的第二大原因，预计未来3～5年位居首位[9]，其病因错综复杂，至今尚未定论，但慢性炎症[10]在NAFLD的机制中已得到充分认同。我国王树康等[11]学者在一项大型纵向队列研究中发现，排除多种混杂变量后，外周血WBC水平越高，发生NAFLD的风险随之增加。单核细胞肩负机体防御和调节组织稳态的职责，被Zhang等[12]发现在NAFLD患者中显著增加，且中间单核细胞(CD14++CD16+)可作为NAFLD的独立危险因素。本研究也发现NAFLD患者中的WBC及单核细胞显著高于对照组，在不同程度的NAFLD患者中也显示较大差异，与既往研究结论一致，再次证实炎症与NAFLD密不可分。

MHR作为两项常规生化指标的比值，被当代视为新生炎症标志物，大量研究[3-5]证实，MHR可安全、有效预测疾病的进展及预后。我国一项心血管健康数据[13]显示，MHR水平与缺血性卒中概率之间存在线性关系，且MHR最高四分位数的患者与最低组相比发生缺血性卒中的风险高出1.6倍，同时Li等[14]发现在阻塞性睡眠呼吸暂停中MHR较健康人群增加明显，并与呼吸暂停低通气指数呈正相关。

在本研究中，与对照组相比，NAFLD患者的血清MHR水平显著增加，并随着NAFLD病情的恶化而随之上升。据笔者所知，这是首次开展MHR与NAFLD的相关研究。其次，相关分析显示，血清MHR水平与HDL-C呈负相关，与吸烟史、WBC、TG、FBG、ALT、AST及NAFLD严重程度呈正相关，表明MHR涉及炎症、糖脂代谢等多个方面，是一个综合性指标,与Jialal等[15]、YIlmaz等[2]结论无明显差异。再次，以性别分组，血清MHR水平存在性别差异，即男性高于女性，在对照组及NAFLD组内比较也提示显著差异，可能是由于男性多合并吸烟等不良嗜好，承担的社会压力较大，性激素对体脂分布的差异等造成的。最后，绘制ROC曲线分析MHR对NAFLD的诊断效能，结果表明MHR的ROC曲线下面积为0.846，敏感度为77.9%，特异度为74.3%，故一定程度上可用来区分对照组及NAFLD组。但MHR与NAFLD具体的机制仍未知晓，可能有以下可能：首先是慢性炎症，众所周知，全身循环系统的大多数促炎和氧化细胞因子来源于单核细胞[16]，而脂质蓄积是NAFLD的基本特征，可导致肝细胞损伤，随之促炎细胞因子大量释放，包括外周的单核细胞及其衍生的浸润型巨噬细胞，加速NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎的演变进程[17]。同时，胆汁酸双受体激活剂(INT-767)可通过介导单核细胞免疫表型的转变，提高Ly6clow单核细胞的含量，从而减轻NAFLD的炎症反应[18]。其次是胰岛素抵抗，它是NAFLD作用机制的首发环节。Glass等[19]研究发现机体脂肪组织胰岛素抵抗主要起源于单核细胞分化的M1促炎性巨噬细胞，慢性炎症与胰岛素抵抗密切相关。

本研究的局限性：(1)回顾性研究，未能证实NAFLD患者中MHR与其他炎性指标的相关性；(2)无法确定MHR与其他有统计学意义变量之间的因果关系。

总而言之，本研究首次发现，MHR水平在NAFLD患者中呈现异常，并与NAFLD的进展密切相关。在今后NAFLD的实践工作中，MHR有望作为一种价格低廉、易于测量及处理的指标用来预测NAFLD，未来还需要更多大样本研究验证。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：王娟负责课题设计，资料分析，论文撰写；王春宇参与数据收集；王迎春修改论文及最后定稿。