非小细胞肺癌病人术后焦虑、抑郁患病风险因素分析及其对生存预后的预测价值

乔 玲，冯 强，张艳敏

1.邯郸市人民医院，河北056001；2.邯郸市中心医院

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的85%，是临床最常见的恶性肿瘤之一，其致死率位居世界肿瘤相关病因的首位[1]。有资料显示，尽管现代医学在NSCLC 病人的治疗中已经取得了一定的成效，然而在长期的治疗过程中，NSCLC 病人不仅要承受癌症带来的生理方面的痛苦，还要承受肿瘤复发、转移等带来的担心与恐惧，以及因辅助治疗而产生的脱发、恶心呕吐等不良反应[2-3]。调查发现，我国恶性肿瘤病人中焦虑和抑郁的发病率分别为32%～40%和25.8%～58.0%，是常见的心理健康问题，而且可能会影响治疗的依从性和癌症的治疗效果，增加额外的健康支出，导致病人的生活质量下降[4-5]。此外，过度的焦虑、抑郁可削弱人体的心理承受能力，降低免疫功能，从而影响癌症预后[6-7]。目前，针对术后NSCLC 病人，焦虑、抑郁的风险因素以及对于预后的影响相关研究较少。因此，本研究对316 例接受手术切除的NSCLC 病人进行分析，旨在探究NSCLC 病人术后焦虑抑郁的患病率和风险因素，以及其与生存预后的关联情况，以便有针对性地给予心理疏导，提高病人术后生活质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究连续性纳入316 例在2014 年1 月―2016 年12 月于我院接受手术切除的NSCLC 病人。纳入标准：经组织学确诊为原发NSCLC 病人；年龄≥18 岁；无其他恶性肿瘤史或严重感染史；肝、肾、凝血功能正常；近3 个月内没有接受过抗焦虑或抗抑郁治疗；无认知损害或者神经系统疾病，可以正确理解并完成日常评估量表；无严重的心脑血管疾病（如无法控制的高血压、心律不齐或者不稳定心绞痛）。此外纳入2016 年9 月―2017 年3 月在我院进行健康体检的300 例年龄、性别与NSCLC 病人相匹配的健康受试者作为健康对照组。所有的健康对照者年龄均≥18 岁，无恶性肿瘤或者严重感染史，体检报告中生化指标无明显异常，无严重的心脑血管疾病（如无法控制的高血压、心律不齐或者不稳定心绞痛）。本研究经我院伦理审查委员会批准，所有的程序均按照赫尔辛基宣言进行。入组前所有受试者或其监护人均已签署知情同意书。

1.2 数据收集及评估 入组后对病人的人口统计学特征、慢性伴随性疾病及肿瘤特征进行记录。同时于病人出院时采用医院焦虑抑郁量表-焦虑（Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety，HADS-A）评估病人焦虑状态；采用医院焦虑抑郁量表-抑郁（Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression，HADS-D）评估病人抑郁状态。HADS-A 和HADS-D 量表均包括7 个项目，每个项目分值为0～3 分，总分为21 分。根据HADS-A 和HADS-D 总分，焦虑和抑郁程度分为4 个等级：总分＜7 分为无焦虑或者无抑郁；总分7～10分为轻度焦虑或轻度抑郁；总分11～14 分为中度焦虑或中度抑郁；总分＞14 分为重度焦虑或重度抑郁[8]。同时采用HADS-A 和HADS-D 量表对健康对照者入组时的焦虑和抑郁状态进行评估。

1.3 随访 术后病人根据临床情况和主治医师的建议接受合适的治疗方案。所有病人持续随访至36 个月或病人死亡，最后随访截止日期为2019 年12 月31 日。根据随访数据对病人无病生存期（disease-free survival,DFS）和总体生存期（overall survival, OS）进行评估。DFS 定义为从病人接受手术至病人疾病复发或死亡的时间；OS 定义为从病人接受手术至病人死亡的时间。失访病人以最后一次得知其疾病复发状态或生存状态的时间作为删失值纳入分析。

1.4 统计分析 所有数据采用SPSS 22.0 进行分析。所有的图片采用GraphPad Prism 7.00 软件(GraphPad Software Inc, San Diego,California,USA) 进行绘制。正态分布的定量资料以均数±标准差（±s）形式描述,组间比较采用t检验；偏态分布的定量资料采用中位数、四分位数描述，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。定性资料以例数、百分比的形式描述，组间比较采用χ2检验。无病生存期和总体生存期采用Kaplan-Meier曲线描述，两组间无病生存期和总体生存期的比较采用Logrank 检验。所有检验均为双侧检验，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 纳入的316 例病人，年龄（61.0±10.0）岁，其中男230 例（72.8%），女86 例（27.2%）；有吸烟史者173 例（54.7%），有饮酒史的病人122 例（38.6%）；已婚病人222 例（70.2%），单身病人34 例（10.8%），离婚或者丧偶病人60 例（19.0%）；术前在职113 例（35.8%），失业203 例（64.2%）；小学及以下学历29 例（9.2%），中 学141 例（44.6%），本 科115 例（36.4%），硕士及以上31 例（9.8%）；合并高血压病人115 例（36.4%），高血脂病人89 例（28.2%），糖尿病病人66 例（20.9%）；肿瘤高分化病人64 例（20.3%），中分化病人172 例（54.4%），低分化病人80 例（25.3%）；肿 瘤 直 径（5.4±2.1）cm；有 淋 巴 结 转 移109 例（34.5%）；TNM 分期Ⅰ期病人96 例（30.4%），Ⅱ期病人114 例（36.1%），Ⅲ期病人106 例（33.5%）。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）为6.6（2.9，21.1）ng/mL。纳入健康对照者300 人，年龄（59.8±11.9）岁；男200 人（66.7%），女100 人（33.3%），年龄和性别与NSCLC 病人比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 NSCLC 病人焦虑、抑郁患病率和严重程度 焦虑状态评估结果显示，NSCLC 病人中，HADS-A 评分为（8.0±3.9）分，对照组为（4.7±2.8）分，两组比较差异有统计学意义（t=11.961,P＜0.001）；NSCLC 病人焦虑者占52.2%，对照组占14.3%，两组比较差异有统计学意义（χ2=98.746,P＜0.001）；NSCLC 病人重度、中度、轻度焦虑者分别占9.1%、42.2%、48.5%，对照组为0、20.9%、79.1%，两组比较差异有统计学意义（U=2 395.000, P＜0.001）。抑郁状态评估结果显示，NSCLC 病人中，HADS-D 评分为（7.3±3.5）分，对照组为（4.2±2.6）分，两组比较差异有统计学意义（t=12.602,P＜0.001）；NSCLC 抑郁病人占41.5%，对照组为10.0%,两组比较差异有统计学意义（χ2=78.877,P＜0.001）；NSCLC 病人重度、中度、轻度抑郁者分别占8.4%、33.6%、58.0%，对照组为0、13.3%、86.7%,两组比较差异有统计学意义（U=1 380.000,P=0.003），均高于健康对照者。见图1。

图1 NSCLC 病人和健康对照者中焦虑和抑郁状态比较（A为HADS-A评分，B为焦虑发生率，C为焦虑严重程度，D为HADS-D评分，E为抑郁发生率，F为抑郁严重程度）

2.3 焦虑风险因素分析 NSCLC 焦虑病人和NSCLC 无焦虑病人特征比较显示，性别、婚姻状况、糖尿病、肿瘤分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移、TNM分期对NSCLC 病人的焦虑发生有影响。见表1。

表1 NSCLC 焦虑病人和NSCLC 无焦虑病人特征比较 单位：例（%）

2.4 抑郁风险因素分析 NSCLC 抑郁病人和NSCLC 无抑郁病人特征比较显示，婚姻状况、教育水平、糖尿病、肿瘤分化程度、TNM 分期对NSCLC 病人的抑郁发生有影响。见表2。

表2 NSCLC 抑郁病人和NSCLC 无抑郁病人特征比较 单位：例（%）

2.5 焦虑病人与无焦虑病人的Kaplan-Meier 生存曲线比较 焦虑和无焦虑的NSCLC 病人在随访结束时分别有94 例（57.0%）和101 例（66.9%）无病生存，以及115 例（70.0%）和118 例（78.1%）存活。此外，焦虑NSCLC 病人无病生存率较无焦虑NSCLC 病人更低（χ2=4.617，P=0.032）；焦虑NSCLC 病人总体生存率较无焦虑NSCLC 病人较低（χ2=3.872，P=0.049）。这表明焦虑与NSCLC 病人术后较差的生存预后相关。见图2。

图2 焦虑与无焦虑NSCLC 病人无病生存率和总体生存率的生存曲线

2.6 抑郁病人与无抑郁病人的Kaplan-Meier 生存曲线比较 抑郁和无抑郁的NSCLC 病人在随访结束时分别有72 例（55.0%）和123 例（66.5%）无病生存，以及89 例（67.9%）和144 例（77.8%）存活。此外，抑郁NSCLC 病人无病生存率较无抑郁NSCLC 病人更短（χ2=4.913，P =0.027）；抑郁NSCLC 病人总体生存率较无抑郁NSCLC 病人较低（χ2=4.373，P =0.037）。这表明抑郁与NSCLC 病人术后较差的生存预后相关。见图3。

图3 抑郁与无抑郁NSCLC 病人无病生存率和总体生存率的生存曲线

3 讨论

本研究发现，NSCLC 病人术后的焦虑、抑郁比例和严重程度相较于健康对照者均增高；NSCLC 病人中，性别、婚姻状况、糖尿病、肿瘤分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移、TNM 分期对术后焦虑的发生有影响，而婚姻状况、教育水平、糖尿病、肿瘤分化程度、TNM 分期对术后抑郁的发生有影响；焦虑、抑郁与较差的无病生存率和总体生存率相关。

有研究结果显示，由于肺癌病人在癌症诊断治疗过程中会有严重的生理不适和心理的打击，因而常伴有明显的心理变化，甚至产生焦虑、抑郁等心理问题[9-12]。本研究发现，52.2%和41.5%的术后NSCLC病人存在焦虑、抑郁，且焦虑、抑郁病人比例与严重程度明显高于健康对照者，这与之前的研究结果[9-10]一致。可能原因为：①术后病人生活自理能力的下降、因癌症治疗产生的经济压力以及术后社交往来、工作等方面能力的降低都将导致术后NSCLC 病人焦虑、抑郁的风险加大。②有研究表明，在癌症病人中，焦虑、抑郁情绪与疼痛程度呈明显的正相关，且NSCLC 本身及其治疗都可能导致难以承受的胸痛症状，此外，NSCLC 病人还伴随严重咳嗽、咳痰咯血以及胸闷气短等症状，这些都将增加焦虑、抑郁的发生风险[13]。

有研究发现，包括病人肿瘤特征、社会人口统计学特征在内的许多因素都将影响肺癌病人焦虑、抑郁的产生[4,10,14]。例如，胸廓切开术与开胸术后肺癌病人焦虑的发生呈正相关，而胸廓切开术、术后呼吸困难、剧痛、糖尿病为开胸术后肺癌病人抑郁的危险因素[14]。另外，有研究表明，年龄、是否接受外科手术、是否接受放疗与肺癌病人的焦虑有相关性，而年龄、是否接受外科手术、是否是晚期癌症与肺癌病人的抑郁有相关性[10]。本研究发现，NSCLC 病人术后焦虑的风险因素包括性别、婚姻状况、糖尿病、肿瘤分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移、TNM 分期；而NSCLC 病人术后抑郁的风险因素包括婚姻状况、教育水平、糖尿病、肿瘤分化程度、TNM 分期。可能原因为：①女性相较于男性更易于因外界环境的剧烈变化而产生心理波动，因而在面对癌症切除术后，对现实的接受和顺应性较差，容易产生焦虑情绪；②单身、离婚/丧偶的病人，由于缺乏配偶的心理疏导，因而更加难以重获自我认同感，并难以融入社会生活中，从而更加易感焦虑抑郁；③文化程度水平较高的病人对疾病有更深入全面的认识，并且能够进行自我心理疏导，因此小学以下文化程度的病人易感焦虑、抑郁；④而对于患有糖尿病并发症的病人，由于糖尿病引起一系列并发症如糖尿病性脑血管病变、周围神经病变、人体代谢紊乱等，且糖尿病病人需控制血糖、血压，会增加病人的心理压力，增加焦虑、抑郁的可能；⑤肿瘤低分化、较大肿瘤直径（＞5 cm）、淋巴结转移、较高TNM 分期意味着NSCLC 病人疾病的严重程度较高，会给病人带来更大的精神压力和经济开销，因而易感焦虑、抑郁情绪。

此外，有研究表明，焦虑、抑郁的产生将对肺癌病人的日常生活、家庭、工作造成巨大的威胁，使得生活质量严重下降，并造成不良预后[9,11-12]。本研究发现，在接受手术切除的NSCLC 病人中，焦虑、抑郁与较差的无病生存率和总体生存率相关。可能的原因为：①由于焦虑、抑郁，术后NSCLC 病人的依从性较差，从而影响其治疗效果；②有关心理神经免疫学的研究表明，抑郁伴随的心理压力会抑制人体免疫反应，从而减缓NSCLC 病人术后的恢复，导致较差的预后[15-16]；③抑郁会激活交感神经黏着斑激酶信号通路，促进肿瘤的侵袭和转移，引起不良预后[17]。

本研究存在的缺陷：本研究为单中心研究，未来需要多中心研究来进一步证实本研究结果；所有NSCLC 病人的随访期为36 个月或死亡，而探究焦虑、抑郁的长期影响仍需更长时间的随访；本研究用于肿瘤病人焦虑、抑郁研究的量表为HADS，虽然其中文版本经检验，信效度均较高，然而单一量表可能会导致评估偏差。

4 小结

术后焦虑、抑郁患病率和严重程度均较健康对照者更高，婚姻状况、糖尿病、肿瘤分期和分化程度对NSCLC 病人焦虑、抑郁的发生有影响。此外，NSCLC病人术后、焦虑抑郁可预测其不良生存预后。