合并2 型糖尿病的急性冠脉综合征患者他汀类药物的选择

高晓晓，黄 欢，王 群

（南京医科大学附属第四医院（南京市浦口医院）内分泌科，南京 210031）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）包括STEMI、NSTEMI 及UA 的一类临床急症，其发病基础是冠脉粥样斑块破裂引起血栓形成导致的相应心肌组织急性持续性缺血缺氧乃至梗死［1］。临床上，他汀类药物因具备调节血脂、抗动脉粥样斑块及稳定动脉粥样斑块的作用成为ACS 治疗中不可或缺的药物，其中瑞舒伐他汀及阿托伐他汀较其他类他汀降脂效果显著，临床医师主要根据降脂效果、病人耐受情况等选择合适他汀类药物［2-3］。研究指出对于合并T2DM 的血脂异常患者，应用瑞舒伐他汀的疗效及安全性高于阿托伐他汀［4］。但目前尚缺乏评价合并T2DM 的ACS 患者他汀类药物治疗时临床疗效及安全性的研究，为进一步探讨更适合于此类患者的他汀类药物，本研究纳入2014 年1 月～2016 年3 月就诊于我院的合并T2DM 的ACS 患者90 例进行临床疗效及不良反应等方面的研究，具体如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续性招募2014 年1 月～2016 年3月就诊于我院以ACS 为主要诊断且合并T2DM 的患者104 名。其中男性61 例，女性43 例，年龄介于45～82岁（64.38±11.19）岁。ACS 的诊断标准参照《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》［1］，糖尿病诊断标准参照《中国2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》［5］。随机分为两组，每组各52 例，其中实验组患者给予瑞舒伐他汀10mg，每晚一次，归为A 组；对照组患者给予阿托伐他汀20mg，每晚一次，归为B 组。其中实验组患者急性ST 段抬高型心肌梗死4 例，急性非ST 段抬高型心肌梗死7 例，不稳定性心绞痛患者41 例，对照组患者急性ST 段抬高型心肌梗死3 例，急性非ST 段抬高型心肌梗死5 例，不稳定性心绞痛患者44 例，两组患者疾病构成比无明显差异，具有可比性。排除标准：（1）合并严重肝肾疾病患者；（2）已知他汀类药物过敏及既往他汀类药物存在不耐受情况；（3）合并恶性肿瘤者；（4）既往发生过心肌梗死者；（5）不能遵医嘱规范服用药物者。所有患者均给予双联抗血小板（阿司匹林100mg，氯吡格雷75mg 等）、控制心室率（倍他乐克缓释片等）、扩张冠状动脉（硝酸酯类药物）、降血糖等治疗，治疗药物根据病情实时调整，合并高血压等慢性疾病者予相应药物治疗。

所有患者诊治过程获得我院医学伦理委员会批准，并获得充分知情同意。

1.2 临床资料收集 收集所有受试者临床基本资料（具体临床诊断、年龄、性别、高血压病史）；两组患者服药前抽取血用于实验室指标的检测（包括血脂（低密度胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG））、空腹血糖及糖化血红蛋白A1c 水平）；所有受试者总服药周期为6 周，服药周期结束后检测受试者血脂水平（包括LDL-C、TG 及TC）。

1.3 血脂LDL-C 达标率 参照《2016 年欧洲血脂异常管理指南》，具体如下：（1）心血管极高危患者LDL-C 的治疗目标值为＜1.8mmol/L（70mg/dl）；（2）基础LDL-C 为1.8-3.5mmol/L（70-135mg/dl）的患者，其治疗目标为LDL-C 降低≥50%（I，B）；（2）心血管高危患者LDL-C的治疗目标值为＜2.6mmol/L（100mg/dL），基础LDL-C 为2.6-5.2mmol/L（100-200mg/dL）的患者，其治疗目标为LDL-C 降低≥50%（I，B）；（3）低或中等风险患者的治疗目标值为LDL-C＜3mmol/L（115mg/dL）（IIa，C）［6］。

1.4 不良反应与MACE 收集服药6 周内两组患者发生不良反应的情况（肝损伤、肾损伤、肌肉损伤、过敏反应），存在严重不良反应的患者及时停药。所有患者治疗结束后随访6 个月，记录随访过程中主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）情况，包括非致死性再梗死、新发心力衰竭、恶性心律失常、非计划内的靶血管再灌注治疗（包括经皮冠状动脉支架植入术（PCI）及冠状动脉旁路移植术（CABG））并记录患者无事件生存时间。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计软件对数据进行分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。符合正态分布的连续计量资料以mean±SD 表示，两组间采用t 检验比较差异是否具有统计学意义；计数资料以百分率表示，两组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者临床资料 两组患者在临床资料（年龄、性别、吸烟史、高血压病史及血糖和糖化血红蛋白A1c）等方面均无统计学差异（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者临床资料

2.2 两组患者血脂水平 由表2 可见，同一组患者治疗前后血脂水平对比，我们发现：1）实验组TC 及LDL 水平明显下降，差异有统计学意义（P 均＜0.05），但TG 水平下降不明显（P＞0.05）；2）对照组TC（P=0.039）、LDL（P=0.000）及TG（P=0.008）水平均有明显下降（P＜0.01）；两组患者治疗后血脂水平对比，我们发现实验组患者治疗后TC 及LDL 水平较对照组显著降低（P＜0.05），但两组患者在TG（P=0.081）水平上无显著差异。

表2 两组患者血脂水平（mmol/L）

2.3 两组患者不良反应情况 治疗过程中，无患者发生严重不良反应。共有6 人发生程度较轻不良反应，其中实验组有2 人，对照组4 人，由表3 可见，两组患者各不良事件及总不良反应事件发生率无显著差异。

2.4 Kaplan-Meier 生存分析比较两组无MACE 事件 生存率 6 个月的随访过程中，实验组患者发生MACE事件人数显著高于对照组（7 和16，P＜0.05）。通过Kaplan-Meier 生存分析发现实验组患者无MACE 事件生存率显著高于对照组患者（P＜0.05），详见图1。

表3 药物不良反应情况（例/%）

图1 Kaplan-Meier生存分析比较两组无MACE事件生存率

3 讨论

既往研究指出，糖尿病是冠心病的等危症，高血糖损伤血管内皮细胞，同时使得血小板活性增强，使血液呈高凝状态，进而致使微循环淤滞，促使冠状动脉粥样硬化形成及心肌组织缺血缺氧事件发生，同时扰乱脂质代谢，上调TC 及LDL 的水平参与冠心病的发生发展，故合并糖尿病的冠心病患者的降脂治疗更为临床医师重视［7］。已有的研究指出，对于合并糖尿病的高脂血症患者瑞舒伐他汀较阿托伐他汀降低LDL-C 效果更加明显，达标率更高［4］。但目前关于合并T2DM 的ACS 患者的降脂药物选择研究较少，为进一步研究适合此类患者的降脂药物，我们开展本项研究。通过本研究，我们发现，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均显著降低合并T2DM 的高龄ACS 患者LDL-C 水平。同一组患者治疗前后血脂水平对比，我们发现：与治疗前相比，实验组及对照组患者治疗后TC 及LDL-C 水平显著下降；实验组患者TC 及LDL-C 下降幅度显著高于对照组，且LDL-C 达标率显著升高；此外，两组患者各不良事件发生率及总不良事件发生率无明显差异；更重要的是，实验组患者MACE 发生率显著低于对照组，应用Kaplan-Meier 生存分析发现实验组患者无MACE 生存率明显较高；以上差异均具备统计学意义。

本研究表明，瑞舒伐他汀降低LDL-C 的效果优于阿托伐他汀，且LDL-C 达标率更高，这与既往研究结果一致［3］。这可能是由于瑞舒伐他汀亲水性比其他他汀类强，已被肝脏吸收，抑制羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG CoA）还原酶的作用更强同时上调LDL 受体发挥降脂作用；此外，其终末半衰期较阿托伐他汀长，且较少经细胞色素P450 酶系统代谢与其他药物相互作用少，发挥强效降脂作用的同时具备较高的安全性［4］。

研究表明，这两类他汀类药物不会增加肾功能衰竭和血肌酐升高的风险，且与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀不增加肝损伤的风险［8-9］。治疗过程中，共有6 人发生程度较轻不良反应，其中实验组有2 人，对照组4人，比较发现各不良事件及总不良事件发生率在两组患者中无显著差异，与上述研究结论一致。可能是由于我们纳入样本量少，研究不良反应事件事件较短，且为单中心研究等因素有关，同时，这也是本研究的主要缺点，大规模、长程及多中心的研究尚有待进一步开展。

更重要的是，我们发现，瑞舒伐他汀显著改善合并T2DM 的ACS 患者的短期预后，Kaplan-Meier 生存分析发现瑞舒伐他汀较阿托伐他汀显著提高患者的无MACE 生存率，这可能是与瑞舒伐他汀降低斑块中的脂质沉积，从而延缓斑块形成或加以逆转、稳定斑块作用有关，减少斑块破裂形成血栓可能；同时瑞舒伐他汀通过抗氧化作用、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制 炎性因子表达、抗血小板聚集等作用改善血管内皮舒张功能，进一步降心血管不良事件的发生［10］。

综上，合并T2DM 的ACS 患者应用瑞舒伐他汀降脂效果更佳，显著改善此类患者的近期临床预后。