株洲地区孕早期血清维生素D 水平与不良妊娠结局 相关性分析

许丽丽，周 颜，周后晟，梁芙蓉，柒铭铭

（中南大学湘雅医学院附属株洲市中心医院，株洲 412000）

为贯彻执行“健康中国战略”，保障孕产妇身心健康、减少孕产妇死亡率是目前妇产科医生的首要任务。维生素D 是一种脂溶性类固醇激素，参与人体钙磷代谢、免疫调节等过程，在妊娠过程中起着重要的作用，且与多种妊娠并发症如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、早产、胎儿生长受限［1-2］等相关，常导致妊娠不良结局。由于孕妇户外活动减少、饮食习惯等因素，孕期维生素D 的缺乏和不足在全球范围内是一个普遍存在的问题，因此研究维生素D 与不良妊娠结局的关系，可以科学指导补充维生素D、减少妊娠并发症、改善母儿结局。25（OH）D 是维生素D 在人体内主要储存形式，其检测不受进食和生理节律的影响，可以通过检测25（OH）D来反映妊娠期女性维生素D 的营养状况［3］。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019 年3 月～2020 年3 月于株洲市中心医院建档并规范产检、住院分娩的孕妇200例，均为单胎初产，且患者知情同意本研究，愿意接受血清维生素D 检测，排除合并其他内外科疾病等情况，进行检测前6 个月内均未服用维生素D、钙剂及其他影响骨代谢的药物。根据25（OH）D 水平进行分组：＜30ng/mL 为维生素D 缺乏组；＞30ng/mL 为正常组。其中正常组90 例，缺乏组110 例。两组孕妇孕前体重、BMI、年龄、孕次等方面均无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 检测方法 妊娠11～13 周于我院门诊建档产检时抽取空腹肘静脉血5mL，标本送至长沙金域医学检验有限公司，采用美国AB 公司的液相色谱串联质谱仪（API4000）进行血清25 羟基维生素D 的检测。本次检测过程中所用的试剂为美国SIGMA 公司生产，并根据美国标准化委员会的25（OH）D 检测方法进行血清25（OH）D 的检测［4］。

1.3 观察指标 观察两组孕妇的基本资料，包括分娩时的孕周、新生儿Apgar 评分、新生儿体重等。基本资料包括年龄、孕前体重、体重指数；24～28 周行OGTT实验的血糖水平；分娩前入院时的收缩压、舒张压等，不良妊娠结局包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、早产、胎儿生长受限。

1.4 统计方法 采用SPSS 22.0 软件进行数据分析。计量资料以mean±SD 表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以率表示，组间比较采用卡方检验，相关变量之间的相关性分析采用Pearson 相关性分析。以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组25（OH）D 含量比较 200 例检测对象中，正常组25（OH）D 水平（42.13±10.48）ng/mL 高于维生素D 缺乏组（19.25±8.54）ng/mL，差异有统计学意义（P＜0.05），结果见表1。

表1 两组25（OH）D水平测定

2.2 两组妊娠结局的比较 表2 结果显示，正常组在妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎儿生长受限、早产的不良结局中人数比例均低于维生素D 缺乏组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组妊娠结局的比较

2.3 两组维生素D 与OGTT 血糖、血压值、终止妊娠的孕周、新生儿体重的比较 正常组的OGTT 1h 血糖水平、收缩压、舒张压值均低于维生素D 缺乏组，差异有统计学意义（P＜0.05）；正常组的孕周、新生儿体重值均高于维生素D 缺乏组，差异有统计学意义（P＜0.05）；正常组的OGTT 空腹血糖、OGTT 2h 血糖水平与维生素D 缺乏组无明显差异（P＞0.05），结果见表3。

表3 两组维生素D与各项指标的比较

2.4 维生素D 与OGTT 血糖、血压、孕周、新生儿体重的相关性分析 本文200 例检测对象中，维生素D 水平与OGTT 1h 血糖、新生儿体重值呈正相关，均有统计学意义（P＜0.05），而维生素D 水平与OGTT 空腹血糖、OGTT 2h 血糖、收缩压、舒张压、孕周的相关性分析中，无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

维生素D 是一种脂溶性类固醇激素，除少部分经食物获取外，大部分由皮下的7-脱氢胆固醇在阳光紫外线照射下转化而成，吸收入血的维生素D 与维生素D 结合蛋白相结合，转运到肝脏，在25-羟化酶的作用下转变为25（OH）D，然后25（OH）D 又在肾脏1α-羟化酶催化下转化为具有很强生理活性的1，25 羟维生素D［1，25（OH）2D］［5-7］。研究表明维生素D 不仅参与体内钙磷代谢，也与免疫调节、肿瘤、糖尿病、心血管疾病等发生相关。

25（OH）D 是维生素D 在人体内的主要存储形式，其检测不受进食及生物节律的影响，因此检测25（OH）D 可以反应体内维生素D 含量。由于受饮食习惯、营养素补充、日照时间等影响，维生素D 在不同妊娠时期及非孕期的含量研究结论不一。妊娠早期是胎盘形成、胎儿发育的关键期，而妊娠早期滋养细胞侵袭功能异常、胎盘发育不良、免疫失衡、炎症反应等也是多种妊娠并发症的病因起源，因此研究孕早期维生素D 与不良妊娠结局的相关性对指导个体化补充外源性维生素D、改善母儿结局至关重要。

妊娠期糖尿病是指妊娠首次发生的糖代谢异常，对孕妇及胎儿均可造成严重的不良影响，有学者发现维生素 D 能够改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，对于维持正常的血糖代谢有着重要的作用［8］。

妊娠期糖尿病存在胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗。胰岛β细胞上存在维生素D 受体（VDR），而维生素D 可通过与胰岛 β 细胞上的 VDR 结合或通过提高细胞外的钙离子浓度直接使胰岛 β 细胞分泌的胰岛素增加。国内一项文献报道维生素D 水平与BMI、CRP、TNF-α、胰岛素抵抗指数、TLR2 表达、TLR4 表达呈负相关性，与胰岛素分泌指数呈正相关性，提示维生素D水平与妊娠期糖尿病发病及病情具有一定相关性，适当补充维生素D，利于改善胰岛功能，为妊娠期糖尿病的防控提供了新方法和新思路［9］。

由于肾小球滤过率增加以及胎儿生长发育所需能量增长，妊娠期空腹血糖下降明显，而妊娠期糖尿病妇女胰岛功能受损，表现为服糖后胰岛素峰后移，主要表现为餐后血糖的升高。而维生素 D 对胰岛 β 细胞功能的影响可能并不影响基础胰岛素的分泌，仅影响葡萄糖刺激下胰岛素分泌，提示维生素D 对胰岛分泌功能的影响表现在餐后血糖较餐前血糖更大［10］。本研究显示在维生素D 正常组与缺乏组中空腹血糖并无差异，而在缺乏组OGTT 一小时血糖与两小时血糖均高于正常组，差别有统计学意义，且维生素D 水平与OGTT 一小时血糖呈负相关，与文献报道一致，提示维生素D 参与胰岛功能调节，并主要影响餐后血糖。

妊娠期高血压疾病的发生存在滋养细胞侵袭不足、胎盘浅着床、免疫失衡等机制，与妊娠早期机体状态息息相关。在正常妊娠孕妇胎盘组织中发现有大量维生素D 受体表达，而在子痫前期患者妊娠晚期血清1，25（O H）2D3水平下降，胎盘维生素D 受体低表达，提示维生素D 参与了妊娠期高血压疾病的发生发展。Bodnar等的研究发现，在孕早期，子痫前期的发生风险与25（O H）D 水平之间呈负相关：25（O H）D 水平每降低50nmol/L，子痫前期的风险增加一倍以上［11］。Barrera等发现1，25 羟维生素D 生成减少，将影响钙的吸收，低钙水平可能通过刺激甲状旁腺激素（PT H）或肾素释放而导致妊娠期高血压疾病，导致血管平滑肌中细胞内钙增加引起的血管收缩［12］，最终引发血压升高。

在本研究中维生素D 缺乏组收缩压、舒张压均明显高于正常组，与上述研究相符，但对维生素D 及收缩压、舒张压值进行相关性分析却发现并没有明显负性相关。流行病学资料表明，妊娠期高血压、子痫前期患者妊娠晚期血清1，25（O H）2D3水平下降，胎盘维生素D 受体低表达、与维生素 D 抵抗有关［13］；一项维生素D与妊娠期高血压发生相关的综述中总结到：维生素 D 参与血压调节的机制可能如下：维生素 D 对肾素－血管紧张系统有负性调节作用；对平滑肌细胞増值具有一定的抑制作用，能够促使平滑肌细胞从收缩型逐渐转变为分泌型；对内皮细胞依赖性血管舒张起到一定的作用；另外维生素 D 对巨细胞活动及细胞因子的出现也有一定的调节功能。考虑妊娠早期至晚期血压升高有一定时间跨度，影响因素众多，维生素D 参与妊娠期高血压的发生机制仍需进一步探索。

近年来众多研究表明维生素D 缺乏与早产相关，本研究中维生素D 缺乏组的早产率明显高于正常组，维生素D 缺乏组的孕周也明显小于正常组，但维生素D水平与孕周无明显相关性。而一项国内的meta 分析则表明孕早期维生素D 水平与早产无相关性［14］。对于早产与25（OH）D 缺乏的相关性，很多学者持不同的意见，Qin［15］等在综合国内外相关文献后发现早产母亲平均25（OH）D 浓度＜20ng/ml，早产风险显著增加，蔡蔚［16］等发现早产组的维生素D 受体基因Fok I 基因型分布和F/f 等位基因频率与足月分娩母亲组相比差异有统计学差异，结论显示母体VDR 基因Fok I 位点多态性与早产遗传易感性相关，FF 基因型可能是早产发生的潜在高危因素。此外，研究发现母体维生素D 与胎儿体内维生素D 含量呈正比，早产儿中普遍存在维生素D 缺乏现象，而母体维生素D 缺乏与早产儿呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、免疫力低下均存在相关性。

维生素D 影响早产的生理机制包括炎症反应、免疫调节、参与胎盘功能的基因转录等，也提示我们维生素D 水平受不同孕周、营养素补充、吸收、光照、生活习惯等因素影响，参与早产的病理机制仍未完全明确。

研究证明胎盘维生素D 含量以及胎盘 VDR 表达在胎儿生长受限孕妇体内降低，并且能引起滋养层功能障碍［17］，提示胎盘VDR 表达降低可能会降低或限制胎盘中维生素 D 在胎盘生长调节中的有益作用。体外研究已经证明，胎盘维生素 D 及其受体 VDR 在维持正常细胞功能如增殖，迁移，分化和细胞凋亡中起关键作用。而胎盘滋养细胞侵袭减少、子宫小动脉重塑不足、细胞凋亡增加均与胎盘功能不全相关［18］，而胎盘功能不全是胎儿生长受限的关键特征。本研究中维生素D缺乏组早产率高于正常组，且维生素D 与水平新生儿体重呈正相关，表明维生素D 参与胎儿生长受限的发病，且与妊娠早期胎盘发育密切相关。

维生素 D 具有广泛的生理作用，对机体的影响也是多方面的。 维生素 D、维生素 D 受体、维生素 D 抵抗等与多种不良妊娠结局相关，由于样本量有限，我们并没有探讨维生素D 在不同孕周及不同季节的变化水平，仅初步分析了孕早期维生素D 与妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、早产、胎儿生长受限等相关性，且样本量小，维生素D 水平受孕中晚期其他营养素补充、日照等影响，存在一定数据偏倚，后续我们还将深入研究维生素 D 对各种不良妊娠结局的影响，探讨其中的发病机制，从而改善妊娠结局，为各种妊娠并发症的认识和治疗开辟新途径。