紫杉醇腹腔灌注化疗联合热疗治疗晚期腹腔内恶性肿瘤的安全性观察

肖元元，姚晓祥，朱纪华，丁昭珩，朱麟玉，武建毅，黄晓东*

(1. 复旦大学附属中山医院吴淞医院内科，上海 200940；2.上海市普陀区人民医院肿瘤科，上海 200060)

0 引言

消化道肿瘤及女性生殖系统肿瘤是腹腔内较为常见的原发恶性肿瘤。由于其独特的解剖位置，腹腔内原发肿瘤可通过局部浸润、血行和淋巴转移及腹腔种植转移等多种方式造成腹腔内继发恶性肿瘤病变，最为常见的为腹水脱落细胞学阳性的腹膜转移，该类患者存活期短，生活质量差，治疗效果欠佳。腹腔灌注化疗是较为常见的治疗腹腔内继发及部分原发恶性肿瘤的方法，热疗亦为新兴发展的肿瘤疗法，我科开展了紫杉醇腹腔灌注化疗联合热疗疗法，该文旨在探讨上述联合疗法治疗腹腔内恶性肿瘤的安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集我院肿瘤科2017年4月至2020年8月收治32例腹腔内存在恶性肿瘤病变患者(有影像学或病理学证据)，其中胃癌24例，食管癌腹腔转移3例，肺癌腹膜转移1例，卵巢癌3例，输卵管癌1例，，临床分期均为Ⅳ期，有腹腔积液13例(均找到恶性肿瘤细胞)，无腹腔积液19例。男性23例，女性9例。年龄50-88岁，中位年龄69.9岁。病理分型：腺癌25例，鳞癌3例，印戒细胞癌5例。所有患者治疗前血常规、肝肾功能正常范围，心电图正常，KPS评分≥60分，无化疗禁忌症。

1.2 药物及设备

紫杉醇注射液商品名为泰素(百时美施贵宝生产)。热疗机器为吉林长春迈达公司生产的NRL-002肿瘤热疗机。

1.3 治疗方法

常规行腹腔穿刺术，有腹水的患者需先行腹腔穿刺置管引流术，将腹水尽量抽净。腹腔灌注治疗前90分钟予生理盐水250mL+甲基强的松龙40mg静滴，异丙嗪25mg肌肉注射，后续予托烷司琼100mL静滴，胃复安肌注，准备完毕后行腹腔灌注治疗。将地塞米松5mg、利多卡因0.1g注入腹腔，250mL生理盐水中加入紫杉醇注射液90mg行腹腔灌注，整个过程持续约30分钟，1小时后及24小时后分别行热疗治疗1次。热疗方法：NRL-002肿瘤热疗机由皮肤、耳道及直肠3个测温电极监测温度，控制直肠温度在40-43℃，持续约45-60分钟，达标温度持续时间超过40分钟。每1、8、15日行腹腔灌注治疗1次，后续跟进热疗治疗，每28天为一个治疗疗程。

1.4 评价标准

治疗后1周内观察患者的不良反应，包括血液系统、肝肾功能、胃肠道及皮肤反应等。不良反应的分级按WHO标准，分为0～Ⅳ度。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件统计分析。

2 结果

紫杉醇腹腔灌注化疗联合热疗治疗较为常见的不良反应为Ⅰ-Ⅱ度恶心(21.88%)与呕吐(18.75%)、白细胞减少(18.75%)及全身乏力(15.63%)，腹痛、皮下硬结及胃潴留等不良反应发生率较低(表1)。所有患者均无治疗相关性死亡。

表1 紫杉醇腹腔灌注化疗联合热疗治疗32例晚期腹腔内恶性肿瘤患者不良反应n(%)

3 讨论

许多消化道原发肿瘤伴有腹膜转移的平均生存时间为6个月[1]。大多数胃癌患者被确诊时已是中晚期，腹膜转移是最常见的转移部位[2]，有报道称，胃癌患者初诊时的腹膜种植率为14%，中位存活时间3-6个月[3]。胃癌的腹膜转移不仅包括肿瘤细胞迁移、粘附、浸润，上皮间充质细胞转化以及血管形成[4]。许多分子信号通路都在该过程中有所涉及。Salakura et al研究分析了起源于胃癌和腹腔转移性癌的细胞系的一个较全的表达谱(21168个基因)，他们发现与细胞粘附(比如整合素α3)、药物代谢(如Aldo-keto 还原酶家族1)、信号转导(如CD9)相关的24个基因表达上调，17个与免疫应答(CD4)和细胞循环(核连蛋白2)相关的基因表达下调[3]。Ge et al通过对5例胃癌伴有小肠肠系膜转移的患者研究发现，血行转移可能是造成腹腔甚至腹膜转移的主要途径[5]。全身化疗能延长胃癌远处转移患者7-10个月的存活时间[1]。对于胃癌腹膜转移患者，虽然铂类或5-Fu类已被推荐用于伴有腹膜转移的胃癌患者的一线化疗[6]，但1年存活率仅为16-40.7%，中位存活时间为3.1个月-10.6个月，表明全身化疗疗效有限[7]。腹膜屏障能阻止全身化疗药物进入腹膜，导致腹膜内有效药物浓度低。Tewari et al回顾性了GOG114和172的一项试验，对比分析了876例腹腔灌注或静脉使用紫杉类药物的妇科肿瘤患者，得出三个主要结论：腹腔灌注化疗患者的存活优势超过了10年，腹腔灌注化疗对于肉眼显著可见的残存病灶＜1cm的患者有效，能完成6个疗程腹腔灌注化疗的患者的生存获益更高[8]。GOG172研究报导，BRCA1异常表达的妇女能够从腹腔灌注化疗治疗中增加存活率。腹腔灌注化疗地位日益增高，但是由于人们担心腹腔灌注化疗有较高的毒性反应、不便捷、导管并发症以及临床设计缺陷，该治疗方法并没有被广泛推广[9]。

腹腔灌注化疗是指将高浓度的化疗药物注入腹腔，主要有以下优点：(1)经腹腔灌注的药物可迅速作用于腹膜表面的远处转移病变以及腹腔里的游离肿瘤细胞；(2)与静脉化疗相比，腹腔灌注化疗在腹腔内的药物浓度更高[10]；(3)一些药物不太容易被吸收进入体循环，使得药物在腹腔内的半衰期延长，同时降低了全身毒性反应[11]。腹腔灌注化疗一大优势是细胞毒性药物注入腹腔后通过腹膜表面和门静脉转运至肝脏，有望治疗肝脏微转移病灶。此外，药物经腹膜腔通过淋巴管吸收进入体循环中可同步治疗淋巴结转移病变[12]。腹腔灌注化疗疗效受影响的因素较多，包括化疗药物的剂量、体积、溶剂种类、技术(开关腹状态)、腹腔内压力和温度，腹腔化疗周期和腹膜切除范围[13]。多种化疗药物可被用于腹腔灌注化疗，丝裂霉素C常被用于腹腔灌注治疗结直肠或阑尾肿瘤以及假粘液瘤。由于顺铂在治疗胃癌、卵巢癌和间皮瘤方面的独特的细胞毒性作用，故顺铂被广泛用于腹腔灌注化疗，但是它的药代动力学并不如其他化疗药物好。卡铂在卵巢癌的化疗中疗效较高，热增强效应比顺铂好，但是其较低的浸润深度限制了它的临床应用。奥沙利铂相对于顺铂而言，在治疗结直肠及阑尾肿瘤方面有更确切的疗效。在HIPEC中协同静脉使用5-Fu和亚叶酸钙，奥沙利铂的活性增强，但由于其副作用较大而限制了临床应用。蒽环类药物多柔比星由于其在卵巢癌、胰腺癌、胃癌、间皮瘤和肉瘤方面独特的疗效，在腹腔灌注化疗方面也极为惹人关注。一项临床研究发现，多柔比星在肿瘤组织中的浓度与腹腔内药物浓度显著相关，具体原因不明[12]。多柔比星脂质体由于其较好的药代动力及可被肿瘤结节更好的摄取而被用于腹腔灌注化疗[14]。紫杉烷类药物紫杉醇和多西他赛在治疗卵巢癌、胃癌、间皮瘤等肿瘤方面疗效较好，甚至在铂类药物耐药的卵巢癌中，这些药物都展示了表较高的活性。紫杉醇由于分子量较大，延迟了腹腔的药物吸收[12]，且其药物代谢动力好，为腹腔灌注化疗药物的不二之选。

热疗针对肿瘤细胞的细胞毒效应以及可增加许多细胞毒性药物的疗效，使得它成为腹腔灌注化疗治疗的有效辅助手段。热疗可以加速血液循环，增加肿瘤内局部药物浓度，使得热和药物均匀分布。有关研究数据表明，热疗可以增加腹腔灌注化疗药物的渗透深度，在不改变药代动力学类型的前提下有效渗透入组织和肿瘤结节。热疗加强药物的活性和增强浸润深度的温度通常在39℃-40℃以上[12]。对于仅有腹腔细胞学阳性及局限于腹腔淋巴结的病变的患者，或许可以从腹腔热灌注化疗中获益最大[15]。对脂质体包被的多柔比星的体内外研究均表明，热疗可以增加药物的释放，增加肿瘤对脂质体包被的阿霉素摄取，而并非游离的多柔比星，从而提升了药物的抗肿瘤活性[12]。烷化剂美法仑由于其与热结合显著的协同效应以及治疗一系列包括结直肠和阑尾在内的恶性肿瘤的细胞毒性，是较好的补救性药物[16]。

该研究选取并探索了紫杉醇联合热疗治疗晚期腹腔内恶性肿瘤患者，发现较为常见的不良反应为Ⅰ-Ⅱ度恶心与呕吐、白细胞减少及全身乏力，腹痛、皮下硬结等不良反应发生率较低，胃潴留等未见，无治疗相关死亡，毒副反应可耐受、预防并治疗。

综上所述，紫杉醇腹腔灌注化疗联合热疗治疗晚期腹腔内恶性肿瘤的毒副作用绝大部分可耐受，该治疗方案是可行并安全的。具体临床疗效及患者获益情况需更大样本数据分析及更长时间随访复查评估。在该疗法的治疗基础上可考虑联合不同的静脉或口服化疗药物，并评估其安全性和疗效，以期为患者带来治疗获益的同时最大程度的减少不良反应。