药物洗脱球囊在冠状动脉原位病变中治疗新进展

张铭娱，纪征，李霞，王兆翔

(河北省唐山市工人医院心内一科，河北 唐山 063000)

0 引言

随着冠脉介入技术日益发展，第二代药物洗脱支架(DES)已经成为冠心病患者非药物治疗的主流手段，但支架内再狭窄(ISR)、晚期支架内血栓及长期双联抗血小板治疗(DAPT)带来的高出血风险仍未得到完美解决。药物洗脱球囊(DEB)可在最大程度上减少对冠脉解剖的影响、降低ISR及晚期支架内血栓形成风险、尽可能缩短DAPT时间，为介入医生带来新的希望。最新的ESC/EACTS指南将药物球囊治疗ISR作为ⅠA类推荐[1]，我国专家共识则更为广泛的将小血管病变、分叉病变、大血管病变等纳入药物球囊治疗适应症[2]，就DEB的作用机制及单独在de-novo病变中的研究进展作一综述，以期为冠心病患者的临床治疗提供思路。

1 DEB的结构、作用机制、特点

DEB主要由球囊、抗血管内膜增殖药物和载体组成。球囊通常选择顺应性球囊或半顺应性球囊。紫杉醇具有良好的脂溶性，经球囊加压扩张与血管表面相接触后，便迅速、均匀的进入血管壁，通过稳定抑制平滑肌细胞增殖、迁移和表型改变而发挥抗血管内膜炎性反应、预防ISR作用。同时由于紫杉醇抗增殖作用所需的局部高浓度持续时间较短，有利于血管壁内皮化的快速进行，从而也可避免血栓的发生。载体是DEB的关键组成部分之一，亲水性物质(如碘普罗胺)能提高疏水性物质紫杉醇的生物利用度，减少药物转运过程中的损失量。DEB相较于支架而言可避免由于长期金属、聚合物置入而引起内膜增生和持续炎症反应，缩短DAPT时间(仅需1～3个月)。

2 DEB在冠脉原位病变介入治疗中的应用

2.1 小血管病变(SVD)

表1 DEB较于DES的优势

冠状动脉小血管多位于冠脉中远端或分支，经定量冠状动脉造影(QCA)示“参照血管直径≤2.75mm”。因血管管腔较小，对增生的耐受性差，故而SVD患者更易出现ISR、支架内血栓形成、夹层等[3]。BELLO 研究共收入DEB组90例和DES组92例。6个月造影随访显示，在晚期管腔丢失(LLL)方面，DEB组显著低于DES组，而两组在靶病变再次血运重建(TLR)率、主要心血管不良事件(MACE)率、ISR率疗效相当。2年后随访发现，DEB组MACE发生率更低(14.4% vs. 30.4%，P=0.015)，TLR率无统计学差异(6.7% vs. 13%，P=0.14)。2012年发起的BASKET-SMALL 2研究[4-5]将保证预扩张良好和避免“地理缺失”的新理念作为纳入研究的先决条件，其中DEB组382例和DES组367例。这项研究于12个月随访时，DEB组和DES组的MACE、TLR、心源性死亡、出血事件的发生率相似，证明DEB对于SVD的疗效非劣于DES，并指出与永久支架植入术相比，药物球囊潜在的长期获益尚需要2-5年才能看到。该研究还发起一项事后分析，19例患者接受DEB联合支架(在同一病变)治疗，随访时MACE率高于单独应用DEB组(15.8% vs. 7.0%，P=0.2306)，这可能与“地理缺失”有关。故在药物球囊治疗过程中应尽量避免补救性支架植入。PEPCAD Ⅰ研究共分为DEB组82例和(DEB+BMS)组32例，6个月造影随访显示DEB组的LLL、TLR率显著低于(DEB+ BMS)组。同时，研究显示由于裸金属支架植入导致出血风险增加，但仍有 6.3%血栓事件，而DEB 组未发现有血栓事件。

2.2 大血管病变(LVD)

冠脉大血管指的是位于主干大血管近中段或较大分支血管近段、血管直径＞2.75mm的部分。大血管肌纤维较小血管丰富，经POBA后更容易出现弹性回缩、撕裂夹层等。近期国内一项研究入组SVD患者373例和LVD患者222例，在预扩张阶段，LVD组更多合用了非顺应性球囊，SVD组用普通球囊即完成预扩张比例较高(58.9% vs.76.4%，P＜0.01)。LVD组药物球囊直径/参考血管直径、DEB释放时间均小于SVD组[(0.87±0.12) vs. (0.96±0.15)，P＜0.01； (41.5±9.5)s vs. (45.1±9.1)s，P＜0.01]。结果显示两组血管夹层的发生率差异无统计学意义，提示LVD对预扩张要求更为严格、细致。该研究还提示当大血管病变斑块负荷或者钙化较重时，可以选择更小直径的球囊逐级扩张[6]。李谦等[7]认为使用切割球囊、棘突球囊等预扩张大血管，可以通过使血管出现微创面提高紫杉醇摄取率，也能使靶血管壁横向延展性下降，这既可避免大血管弹性回缩、撕裂夹层，也有可能导致“血管正性重塑”。Waksman等发起的前瞻性Valentines Ⅱ研究共纳入103例患者，在经POBA后接受DEB(第二代 DIOR®)辅助治疗de-novo病变(包括大血管病变，但比率不详)，随访结果显示MACE率、TLR率、靶血管血运重建(TVR)率和ISR率分别为8.7%、2.9%、6.9%和14.3%，LLL于6个月随访时为(0.30±0.36)mm，9个月随访时为(0.33±0.37)mm，无血管血栓形成。由此可见，DEB在中期随访过程中可获得较低的MACE率，对于不适合支架植入的患者也是种有效替代。

表2 DEB治疗小血管病变研究的汇总

2.3 分叉病变

冠脉分叉病变一直是介入治疗的难点，可能由于技术原因出现斑块移位(铲雪现象)、多层金属丝重叠、支架变形等。目前，ESC指南建议在主支血管置入DES，边支血管必要时置入支架；边支行药物球囊治疗时可能优于血管成形术。最新发表的多中心随机对照研究 PEPCAD-BIF[8]比较了单纯DEB和POBA处理分叉病变的疗效，共纳入64 例患者。其中普通球囊组中有5例患者接受了补救性的支架植入。术后9个月随访造影显示，DEB组在处理分叉病变时较普通球囊效果更佳(ISR率：6% vs. 26%；LLL：0.13mm vs. 0.51mm，P=0.013)。DEBIUT研究[9]纳入117例真性分叉病变患者，分为DES组(主支血管DES+分支血管POBA)、BMS组(主支血管BMS+分支血管POBA)、DCB组(主支和分支血管DEB+主支血管BMS)。随访结果显示ISR率分别为15%、28.6%和24.2%(P=0.45)，MACE发生率分别为17.5%、29.7%和20%，(P=0.40)。DES组较DCB组更好，可能由于DCB作用时间较短，而DES组药物可长期慢性释放有关。但与传统BMS组相比，DEB组未显示出更优的血管造影效果和临床优势，但可因减少了DAPT时间而降低出血风险。

3 DEB应用的局限性

DEB作为DES的一种辅助治疗技术，虽然优势众多，但仍存在一定的局限。DEB外部轮廓较普通球囊大，在较小病变中不易推送，从而可影响药物的吸收；DEB不能克服血管弹性回缩及内膜撕裂，同时由于没有支架样结构支撑，当出现上述情况时则需紧急支架植入，可能提高ISR及支架内血栓发生率；抗细胞增殖药物紫杉醇具有细胞毒性，临床上同一病变如果DEB治疗时需要植入支架，多选用BMS而不主张应用DES，就是为了避免因紫杉醇浓度过高而引起不确定的安全隐患。2018年Katsano K等[10]发起的荟萃分析纳入28个随机对照试验(4663名患者)发现，DEB上10%的紫杉醇转移至血管壁，90%进入全身血液循环，晚期紫杉醇中毒可能会增加死亡率。

DEB发展至今，临床应用和预后评估仍迫切需要设计更为严格、随访时间更长、对中国人群针对性更强的随机对照临床试验来验证DEB的有效性及安全性，探索新的涂层药物，不断改造涂层技术、制作工艺，查究其它适应症是未来的研究方向，协同作用使DEB达到更好的治疗效果。