润燥止痒胶囊联合针灸治疗难治性慢性自发性荨麻疹临床疗效观察

何金，李玖洪

（开州区人民医院，重庆405400）

慢性自发性荨麻疹 （Chronic spontaneous urticarial，CSU）是指自发大小不等风团及瘙痒，伴或不伴血管性水肿发作，持续时间超过6周，在慢性荨麻疹患者中占比高达90%左右[1]。尽管其发病机制复杂多样，但多认为CSU发病中心环节是效应细胞（包括肥大细胞和嗜碱性粒细胞）活化，在早期脱颗粒主要释放组胺并在晚期表达并分泌肿瘤坏死因子（TNF）-α和多种白细胞介素（IL）及白三烯等炎性因子，其治疗原则以抗组胺治疗和对症治疗为主[2]。中医学将荨麻疹归属于“瘾疹”、“风疹”、“赤疹”等范畴，其又有风热犯表、风寒束表及血虚风燥三型之分，而CSU绝大部分属血虚风燥型，因血虚生风、气血损耗且风邪外袭，致使内不得疏泄、外又不得透达，郁于皮肤腠理而发病，故中医学家认为其治疗理应遵养血祛风和润燥止痒之原则[3]。

大部分CSU为自限性或经常规剂量第二代抗组胺药即可抑制症状反复，但仍有约20%～40%的CSU患者经常规剂量甚至加2～4倍剂量的抗组胺治疗2周仍不能有效减缓症状，被称为难治性CSU（Refractory CSU，RCSU）[4]。RCSU 形成的原因并不清楚，但有研究表明绝大部分RCSU患者具有较高的血清炎性因子水平，如TNF-α、C反应蛋白（CRP）及IL-6等[5-6]，且此类患者经提高原抗组胺药剂量至2～4倍或改用环孢素及糖皮质激素等免疫抑制剂抗炎治疗后亦常能在短期内稳定病情，但复发率仍较高[7-8]。中医学对荨麻疹的治疗方法多样，如针灸相关疗法和口服秘制中成药润燥止痒胶囊等，尽管所报道诸疗法效果显著（尤其是润燥止痒胶囊单用或联合抗组胺药对瘙痒症状有较好的控制），但多用于急慢性荨麻疹的初治中[3]，尚无临床研究观察润燥止痒胶囊联合针灸对RCSU的疗效与安全性以及联合治疗对RCSU患者血清相关炎性因子水平的影响，本研究对此进行了探索，总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 选取于2017年3月—2019年10月在重庆市开州区医院皮肤科门诊就诊的RCSU患者195例，此研究已通过本院伦理委员会伦理审查。

纳入标准（同时满足）：①符合欧洲2017年版荨麻疹诊疗指南中对CSU的诊断标准[1]；②使用任何一种第二代抗组胺药常规剂量治疗2周后仍不能有效控制CSU症状；③年龄＞18岁；④入组前1个月内未服用免疫抑制剂或系统使用糖皮质激素；⑤所有患者均未曾服用润燥止痒胶囊或接受针灸治疗；⑥患者对此研究相关内容知情，并均自愿签署知情同意书。

排除标准（满足任一项均排除）：①晕针和对盐酸左西替利嗪及润燥止痒胶囊过敏者；②有严重的重要脏器（如心肝脑肾）功能不全或多脏器衰竭或血液系统疾病者；③合并其他皮肤病者；④妊娠期或哺乳期妇女或精神病患者。

踢除标准（满足任一项均踢除）：①因治疗措施疗效欠佳或发生了严重不良反应而必须中断原治疗措施者；②在入组后因患者本身不能或不愿坚持该治疗方案者；③在入组后因新患严重躯体疾病等非药物原因中断治疗者及未完成治疗周期而失访者。

1.1.2 分组及干预措施 采用随机数字表法（计算机生成）将RCSU患者分为单药治疗组、二联治疗组、三联治疗组共3组，每组65例，单药治疗组给予口服盐酸左西替利嗪片（5 mg/次，2次/d），二联治疗组口服盐酸左西替利嗪片（5 mg/次，2次/d）联合润燥止痒胶囊（2 g/次，3次/d），三联治疗组在二联治疗组基础上给予针灸治疗。其中，盐酸左西替利嗪片和润燥止痒胶囊分别购自重庆华邦制药有限公司和贵州同济堂制药有限公司，疗程均为4周；针刺时选取的主穴为双侧合谷、血海、曲池、足三里、三阴交等，选取的配穴为双侧肺俞、膈俞、脾俞、风池穴等，消毒各穴位皮肤后，采用仰卧位定位主穴及风池穴并分别以毫针垂直刺入各主穴1寸及自鼻尖刺入风池穴0.5寸，采用俯卧位骨度分寸法定位其余配穴并以毫针与脊柱成45°刺入0.5寸，根据皮损情况辩证选择补法或泻法，在得气后即出针而施予艾灸，持续时长30 min，治疗过程中以患者自感皮肤温热为宜，每周3次，共治疗4周。

1.2 观察指标及实验室检查

1.2.1 疗效判定 按图1所示标准评估患者病情轻重，其中不影响正常生活和工作的瘙痒为轻度、可忍受且对正常工作生活有一定影响的瘙痒为中度、不能忍受且明显影响生活或睡眠的瘙痒为重度[9]。各项评分相加即为总评分。疗效指数（EI）=治疗前后积分差/治疗前积分×100%，EI≥90%为痊愈、EI≥60%为显效、EI≥30%为好转、EI＜30%或荨麻疹症状加重为无效，有效率=EI≥30%的例数/总例数×100%。

图1 各项目临床疗效评分标准

1.2.2 安全性评估 记录患者用药或针灸治疗期间所出现的任何不适及其发生时间与频次、与药物或针灸治疗的相关性，并评估其耐受情况。

1.2.3 实验室检查 所有患者在入组时均完成自体血清皮肤试验（ASST），并在入组时和治疗第4周于空腹状态抽取患者静脉血5 mL，完善血常规检测，并离心后留取上清液，严格参照相应的酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒说明书检测血清总IgE水平以及相关炎性标志物（TNF-α、IL-6和CRP等）的血清水平，所有ELISA试剂盒均购自于南京建成生物工程研究所。

1.3 统计学分析 本研究所有数据资料均采用SPSS20.0统计学软件进行统计学分析，并分别采用Student’s t检验（计量资料）或卡方检验（计数资料），P<0.05为二者差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者基线资料的比较 共195例成人RCSU患者符合纳入标准并均完成了相应治疗与随访，3组患者基线资料情况见表1。其中，单药治疗组、二联治疗组、三联治疗组中ASST阳性和HP阳性者占比分别为64.62%、61.54%、60.00%和56.92%、66.15%、63.07%，3组患者血清总 IgE、IL-6、TNF-α与CRP均高于正常水平，以上指标在3组患者间比较差异无统计学意义；此外，3组患者既往单用任一抗组胺药例数分别为54例、51例、46例。

表1 3组患者基线资料比较 （±s）

表1 3组患者基线资料比较 （±s）

注：*3组患者两两相比，均P>0.05。

C R P（n g/m L）单药治疗组 6 5（2 9/3 6） 4 0.1 2±3.9 3 6.0 5±0.4 4 4 2（6 4.6 2） 3 7（5 6.9 2） 1 1 1 8 9.1 2±2 3.1 6 1 9.3 8±2.0 7 2.0 5±0.2 7 1 0.2 7±1.5 2二联治疗组 6 5（3 0/3 5） 4 0.1 2±3.9 3 5.1 4±0.6 7 4 0（6 1.5 4） 4 3（6 6.1 5） 1 4 1 9 2.6 9±2 1.3 2 1 8.5 5±1.9 6 2.2 1±0.1 6 9.9 2±1.4 6三联治疗组 6 5（2 9/3 6） 4 1.9 9±5.1 0*5.4 7±0.8 3*3 9（6 0.0 0）*4 1（6 3.0 7）* 1 9 1 9 0.0 5±1 9.2 7* 1 9.2 6±1.8 8* 1.9 6±0.0 9* 1 1.0 4±1.2 9*组别 n（男/女）年龄（岁）病程（个月）A S S T（+）例（%）H P（+）例（%）既往联合抗组胺药例数总I g E（n g/m L）I L-6（p g/m L）T N F-α（m g/m L）

2.2 3组患者疗效的判定 如表2所示，单药治疗组、二联治疗组、三联治疗组在第2周结束时分别约有26.15%、46.15%、55.39%的患者症状得到了缓解（即EI≥30%），这一比例在第4周结束时均有所增加，分别为29.23%、52.31%、70.76%，且二联治疗组与单药治疗组或三联治疗组相比，差异有统计学差意义（均P<0.05），提示在本研究中，润燥止痒胶囊联合盐酸左西替利嗪较单用抗组胺药有更好的疗效，而基于联合治疗辅以针灸疗法能进一步显著提升总有效率。

表2 3种疗法在第2周和第4周时的疗效对比结果 例

ASST阳性患者在第4周治疗结束时，润燥止痒胶囊联合盐酸左西替利嗪较单用抗组胺药显示出更高的总有效率（42.50%vs.19.05%，P<0.05）；而HP阳性患者在辅有针灸的联合方案中比润燥止痒胶囊联合盐酸左西替利嗪治疗获得了更高的总有效率（56.09%vs.30.23%，P<0.05），见图 2。

图2 3种疗法在第4周时的总有效率对比柱状图

2.3 3组患者炎性介质水平的改变 3种治疗方案在第4周治疗结束时，全体RCSU患者、ASST阳性RCSU患者以及HP阳性RCSU患者的血清总IgE（图 3A）、IL-6（图 3B）、TNF-α（图 3C）与 CRP（图3D）均较基线水平有不同程度的下降。对于ASST阳性者，二联治疗组的各炎性介质下降程度均显著高于单药治疗组（均P＜0.05）；对于HP阳性者，三联治疗组的各炎性介质下降程度均显著高于二联治疗组（均 P＜0.05），见表 3、图 3。

图3 3种疗法治疗4周时血清相关炎性介质水平下降程度的柱状图

表3 3种疗法治疗4周时（总例数）血清相关炎性介质水平的下降程度 （±s）

表3 3种疗法治疗4周时（总例数）血清相关炎性介质水平的下降程度 （±s）

C反应蛋白（n g/m L）单药治疗组 7 7.6 5±9.1 6 1 0.6 7±1.2 7 0.7 3±0.1 6 4.8 0±0.8 2二联治疗组 9 3.0 3±7.3 2 1 1.9 3±1.1 6 1.0 2±0.1 1 5.9 2±0.9 6三联治疗组 1 3 3.5 7±1 0.2 7 1 3.6 5±1.8 8 1.9 7±0.2 4 6.8 3±0.7 9治疗分组 总I g E（n g/m L）I L-6（p g/m L）T N F-α（m g/m L）

2.4 药物安全性监测 3个治疗组在治疗期间均未发生严重不良事件，单药治疗组胃肠道不适者有3例、嗜睡者有5例，二联治疗组发生胃肠道不适及嗜睡者分别仅1例和2例，三联治疗组未见明显的胃肠道不适及嗜睡，有6例患者出现极轻微的晕针或刺痛反应，但经暂缓针灸10 min后症状可消失，继续针灸均可耐受。

3 讨论

RCSU因顽固性反复发作风团伴瘙痒（偶有血管性水肿）严重影响着患者的生活质量，而困扰临床医师的是此病尚无特效治愈措施，这缘于其病因及发病机制复杂多样。尽管感染因素（尤其是HP感染）、自身免疫紊乱（如出现针对IgE、IgE受体或其他自身成分的自身抗体）、假变应原反应、凝血系统异常活化以及肠道菌群失调等多种因素被认为是RCSU发病相关因素，在治疗前筛查上述诸因素对治疗方案选择必然有益，但将给患者增加较大经济负担且过多繁琐筛检也不易于被患者接受。有研究指出，常规检测RCSU患者血清相关炎性因子水平对其治疗亦有积极指导作用[5，7]。国内外指南推荐RCSU的首选是提高抗组胺药剂量至2～4倍或联合其他抗组胺药治疗[1-2]。

本研究选择2倍常规剂量盐酸左西替利嗪作为对照，并评估了基于抗组胺药联合润燥止痒胶囊和/或针灸治疗的疗效及对相关炎性因子水平的影响。润燥止痒胶囊是在贵黔苗族地区苗医民间验方基础上经改制而成，已用于治疗老年性皮肤瘙痒症等多种瘙痒性皮肤病。本研究发现，RCSU患者口服润燥止痒胶囊联合2倍常规剂量盐酸左西替利嗪2周和4周时的总有效率（46.15%和52.31%）较单用抗组胺药（26.15%和29.23%）均显著提高，且联合治疗能更明显降低血清炎性介质水平，类似联合方案在慢性荨麻疹初治患者中有同样的临床疗效[10-11]；此外，加用润燥止痒胶囊还能有效缓解因长期服用抗组胺药引起的口干、便秘、头晕及嗜睡等不适症状。润燥止痒胶囊其主要成分包括有清热凉血及养阴生津之功效的生地黄、可滋阴生津及祛风解毒的何首乌、能祛风除湿和活血止血的红活麻、起祛风止痒的苦参、有祛风润燥之效的桑叶等，全方剂共奏功效能有效减缓或阻断血虚风燥型慢性荨麻疹的病生过程；此外，现代药理学研究证据也表明，生地黄有糖皮质激素样作用、何首乌可调节免疫和抑制炎性反应、红活麻水煎液有明显的抑炎及镇静功效、苦参素可干扰肥大细胞脱颗粒并抑制其释放炎性过敏介质[11]。

中医学尝试在上述联合治疗方案基础上给予针灸治疗以提高RCSU患者治愈率。据报道，基于针灸治疗慢性荨麻疹的方法多样，如单纯的针疗或灸辽、针刺加穴位注射、穴位埋线、刺血拔罐及针药并用等，不同疗法各有其优势[12]。尽管复合疗法能提高对慢性荨麻疹的控制，但复合治疗的安全性有待商榷。本研究在口服润燥止痒胶囊与抗组胺药的同时再给予单纯针灸治疗，发现在治疗2周和4周时总有效率能进一步提高，分别达55.39%与70.76%，血清炎性因子水平也进一步降低。从西医角度讲，针灸疗法可降低毛细血管通透性、抑制炎性细胞的游出及减轻局部水肿，在免疫平衡方面（特别是对T/B细胞及巨噬细胞的吞噬功能）亦有一定的维持作用；而中医学家的研究认为，针灸疗法于慢性荨麻疹而言有以下三大作用，即未病先防（通过防风邪侵袭兼体质改善来实现）、已病增效（通过免疫调节、降低炎性介质水平来实现）和久病扶正（通过顾护脾胃来实现）[13-14]。可见，针灸疗法对炎性免疫过程也有调节作用，这对RCSU已发症状的控制和预防症状的反复都极有帮助。

在RCSU病因学研究上，自身免疫因素和HP感染是当前所知最为相关的，ASST检测和C13呼气试验检测可分别加以筛查，ASST阳性或HP阳性者常有更高的炎性因子水平，这也预示着治疗相对较难。在本研究中，上述3种治疗方案对ASST阳性或HP阳性RCSU患者均有一定疗效，也能在一定程度上降低炎性因子水平；特别是含针灸的联合治疗能显著提高HP阳性RCSU患者的有效率，这与其他多个研究认为针灸能协助清除HP感染或HP相关炎症是相符的[15]。