高活性、高毒性、高致敏性药品生产净化空调设计若干问题的探讨

天俱时工程科技集团有限公司 邱济夫

0 引言

高活性药品指化学活性或生物活性较高的药品；高毒性药品指毒性较高的药品，包括抗肿瘤生物碱类、抗代谢物类、抗肿瘤抗生素类、烷化剂类、铂制剂类及其他细胞毒性药品；高致敏性药品指青霉素类、头孢类等致敏性较高的药品。

通常采用职业接触限值和职业接触级别确定药品的危害性。职业接触限值(occupational exposure limit，OEL)用于定量地分析药品危害性，而职业接触级别(occupational exposure band, OEB)则用于定性地确定药品危害性。OEB与OEL的对应关系见表1[1]。

也有部分药品生产企业对OEB级别对应的OEL值有企业规定[2]，其规定一般严于表1。高活性、高毒性、高致敏性药品的OEB级别通常为4级或5级，有时也包括部分OEB级别为3级的药品。

表1 OEB与OEL的对应关系

高活性、高毒性、高致敏性药品的生产环境要求如下：

1) 应尽量减少药品的暴露，并尽量缩小药品暴露的区域；

2) 应采取适当的措施，防止药品污染；

3) 应采取适当的措施，防止药品交叉污染；

4) 应采取适当的措施，保护操作人员与环境。

不同药品的特性不同，为此所采取的技术措施也因“药”而异；另外，经济发展水平的不同也会引起技术措施的差异。本文探讨高活性、高毒性、高致敏性药品生产净化空调系统宜采取的技术措施。

1 特点分析

高活性、高毒性、高致敏性药品的特点见表2。

高致敏性药品对人的影响具有特异性，鉴于操作人员需要定期进行过敏测试，因此其对操作人员的影响比其他类别药品对操作人员的影响小。而正是由于其特异性，极少的量也有可能对特定人员造成致命危害，因此，高致敏性药品对周边环境的影响反而极高。

高生物活性药品，由于其自身可能具有生物复制性，极少的量也可能造成较大的危害，因此其对周边环境的影响极高。高生物活性药品可通过高温或其他方式灭活，因此，其生产过程中所用的器具、模具等及废品、废料可进行灭活处理，降低其对周围环境的影响。而其他类别的药品，是否可灭活或降解，取决于药品自身的特性。对灭活或降解方法不明或不宜在生产中采用的，其生产过程中所用的器具、模具等及废品、废料的处理较麻烦，由此引起的风险也会增大。

由于同一种类的不同药品也可能具有不同的特性，因此表2仅为简单的定性分析，不宜作为普适性标准。讨论为某种药品的生产采取的技术措施，应结合药品自身的特性、活性物料暴露时间、活性物料量的大小等，采用适宜的措施。

2 密闭设施

世界卫生组织的技术报告系列第961号(2011年)附录5中定义密闭(containment)设施为“将产品、粉尘或污染物密闭在某一区域，防止其泄漏至另外区域的工艺或设施”[3]。

药品生产的密闭设施一般分为两级。一级密闭设施是指工艺过程的密闭设施，如隔离器(isolator)、限制进出屏障系统(restricted access barrier system，RABS)、垂直单向流棚(downflow booth)等。二级密闭设施是指药品成分暴露或泄漏的房间的密闭设施，包括密闭性能良好的围护结构、压差控制、送排风过滤设备等。

通常采用的一级密闭设施可达到表3所示的OEL。

常见的隔离器如图1所示，图中级别为洁净区空气洁净度等级。隔离器密闭性很高，另外，通过配置独立的空气处理系统、灭菌系统等，使其具有极高的生产安全性[4]。

药品生产企业应采取适当的密闭设施，使高活性、高毒性、高致敏性药品暴露的区域尽量缩小。对OEB级别要求为4级或5级的药品生产工艺，应采用负压隔离器。其中OEB级别要求为5级的药品生产工艺，还应采用密闭传输接口(或系统)[1]。通过隔离器，将高活性、高毒性、高致敏性药品暴露的区域缩小至隔离器内，隔离器所在房间的暴露风险会大大降低。

对OEB级别要求为3级的药品生产工艺，也建议采用隔离器。如果采用垂直单向流棚，应采取必要的技术措施，包括更严格的更衣程序、取样程序、监控要求和清洁程序等，采用这些措施会增加运行成本。因此，应综合评估投资成本和运行成本，合理选择一级隔离设施。

高活性、高毒性、高致敏性药品生产的二级密闭设施，应结合产品的要求及所采用的一级密闭设施合理选取。

3 压差控制策略

3.1 压差控制要求

为防止高活性、高毒性、高致敏性药品对周围环境的影响，高活性、高毒性、高致敏性物质暴露或泄漏的房间或区域，应对其相邻的房间或区域保持相对负压。

高活性、高毒性、高致敏性物质暴露或泄漏的房间或区域对室外大气是否应保持正压，尚存在争议。由于OEB级别较高药品特别是高生物活性药品极低的泄漏量也可能造成很大的危害，因此OEB级别较高物质暴露或泄漏的房间或区域，可采用对室外大气保持相对负压的策略。为便于区分，称对大气保持相对负压为“绝对”负压。

如果采用“绝对”负压的策略，应考虑通过围护结构的漏风对洁净度及生产的影响，采用气密性更高的围护结构。

3.2 气锁

为了更好地控制房间压差，防止污染与交叉污染，并提供人员、物料进出的缓冲，可在进出高活性、高毒性、高致敏性物质暴露或泄漏的房间设置人、物流气锁。

典型的气锁及其压差设计如图2所示，图中箭头表示房间之间的气流方向。工艺房间与洁净走廊的洁净度级别相同，工艺房间对洁净走廊保持-10 Pa的相对负压。工艺房间与人员退出通道的气锁可按需设置喷雾室等设施，以减少人员脱衣过程中含有高活性、高毒性、高致敏性物质粉尘的散发[5]。

图2 典型的气锁及其压差设计案例

人员进入通道的气锁无高活性、高毒性、高致敏性物质，因此采用正压气锁，即人员进入通道对两侧均保持相对正压；物流气锁、人员退出通道的气锁可能会有高活性、高毒性、高致敏性物质暴露或大量散发，因此采用负压气锁，即物流气锁、人员退出通道对两侧均保持相对负压。通过正、负压气锁的设置，可有效避免高活性、高毒性、高致敏性物质外泄引起的污染与交叉污染[6]。

3.3 压差控制手段

通过对房间送风﹑回风及排风量的调节来实现压差控制要求。通常采用的控制手段可分为静态控制、被动控制与主动控制，见图3。

图3 压差控制手段

静态压差控制是在送风和回/排风管上均设置手动调节阀，这是最简单的控制手段，成本最低。由于没有自动控制，在洁净室长期运行过程中，随着送风高效过滤器的堵塞，不同房间送风高效过滤器堵塞程度不同导致风量分配变化，从而导致洁净区内压差偏离。

被动压差控制是在送风管上设置压力无关型定风量阀，回/排风管上设置定风量阀或手动调节阀，成本较高。自力式的定风量阀可以恒定房间的送风量，但由于没有自动控制，部分房间可能因为某些原因如房间围护结构密闭性的变化等产生压差的偏离。

主动压差控制是在送风管上设置压力无关型定风量阀，回/排风管上设置变风量阀，根据房间对外压差调节变风量阀的开度，从而使压差恒定在设定范围内[7]。

高活性、高毒性、高致敏性物质暴露或泄漏的房间或区域建议采用主动压差控制，至少应采用被动压差控制。

4 回排风策略

高活性、高毒性、高致敏性药品生产区域的房间，应根据工艺条件确定风险大小，以确定这些房间的回风是否可以回到空气处理机组，并考虑这些房间的回风、排风应该如何处理。房间的风险分类见表4。

表4 房间风险分类

高风险房间应采用直流式系统，应采用足够的措施防止排风对周围环境的影响。

低风险房间可采用直流式系统，且应采用足够的措施防止排风对周围环境的影响。若采用回风系统，则应对系统污染与交叉污染的风险进行评估，其回风应经过高效过滤器处理后才能回至空气处理机组。

无风险房间则应尽量利用回风，以利节能。

5 过滤策略

高活性、高毒性、高致敏性药品生产净化空调系统的送风末端，应设置高效过滤器，以满足净化要求。送风高效过滤器是房间二级密闭设施的界面，可有效降低高活性、高毒性、高致敏性物质通过送风管道逃逸的风险。

高风险房间采用直流式系统，其排风应设置高效过滤器。为尽量减小产品暴露的区域，高效过滤器建议设置在房间的排风口处。如果高效过滤器未设置在房间的排风口处，则高效过滤器与房间之间的风管应保持良好的气密性。为减小高效过滤器泄漏引起的周围环境污染的风险，建议根据风险分析，采用两道高效过滤器。

为保护人员与环境，排风过滤器建议采用安全更换型过滤器。安全更换型高效过滤器也被称为“袋进袋出型”(bag-in-bag-out，BIBO)过滤器[8]，其特殊的构造保证更换过滤器的过程对人员和环境无影响。

低风险房间如果采用直流式系统，其排风也应设置高效过滤器。高效过滤器建议设置在房间的排风口处，并建议采用安全更换型过滤器。

低风险房间如果采用回风系统，其回风应设置高效过滤器，建议将其设置在房间的排风口处，并建议采用安全更换型过滤器。

6 典型的空调系统流程图

高活性、高毒性、高致敏性药品生产的高风险区域、低风险区域、无风险区域的空调系统通常分开设置。各区域典型的净化空调系统流程图见图4。图中G2、G4、F8、H13、H14表示过滤器级别，CC表示表冷盘管，HC表示加热盘管，H表示加湿器，F表示风机。

图4 典型的流程图示例

高风险区域采用直流式系统；低风险区域、无风险区域采用一次回风系统。

所有区域的送风均采用三级过滤。粗效、中效过滤器设置在空气处理机组内，其中，中效过滤器设置在空气处理机组的正压段，以防止未经中效过滤处理的漏风影响末端高效过滤器。高效过滤器设置在系统末端，采用H14级别[9]。

高风险区域、低风险区域的回、排风设置安全更换型中高效过滤器，中效过滤器作为高效过滤器的前置预过滤器，以延长高效过滤器的使用寿命，高效过滤器采用H13级别。回、排风过滤器设置在房间回、排风口处，并处于回、排风系统的负压段。无风险区域的回风不设过滤器，排风也只需在风机箱内设中效过滤器。

高风险工艺房间、低风险工艺房间采用主动压差控制。无风险工艺房间采用被动压差控制。

高风险区域排风机采用双风机，互为备用，以提高排风系统的安全性。每台排风机的排风支管设电动密闭阀，并与对应的排风机连锁。低风险区域、无风险区域的排风机不设备用。

7 其他应注意的问题

1) 高活性、高毒性、高致敏性物质暴露的工艺，如果未采用隔离器，操作人员应采取必要的防护措施，如呼吸器等。

2) 接触高活性、高毒性、高致敏性物质的器具、模具，以及含有高活性、高毒性、高致敏性物质的废品、废料，宜就地灭活；如果不能就地灭活，上述物料的暂存、清洗房间应被视为高风险房间。

3) 高风险区域、低风险区域及无风险区域的空调通风系统宜分开设置；当共用空调系统时，应采取必要的措施防止污染与交叉污染，如较高风险区域不应利用回风、不同风险区域的排风应分开设置等。

4) 如果未采用安全更换型高效过滤器，则排风系统中的高效过滤器不应与其他空调送风设备设置在同一房间，更换时应采取就地灭活等措施，以防止更换过滤器的过程对维护人员及周边环境产生影响。

5) 高活性、高毒性、高致敏性物质暴露或泄漏的房间或区域的排风系统中，高效过滤器应处于排风机的负压段。

6) 高活性、高毒性、高致敏性物质暴露或泄漏的房间或区域的排风口应远离其他空调系统的进风口，废气宜高空排放。

7) 高活性、高毒性、高致敏性物质暴露或泄漏的房间或区域的排风系统，可采用双风机以确保排风的稳定性。

8 结语

高活性、高毒性、高致敏性药品的生产，应根据药品的特性，采用合适的密闭设施，采用合理的压差控制、回排风、过滤等技术措施，防止污染与交叉污染，从而在生产过程中保护好操作人员和周边环境。