MRI-T2*技术定量分析β-重型地中海贫血心脏、肝脏、胰腺铁沉积及其与糖代谢的相关性

黄静文，程子亮，杨绮华，余太慧，黎继昕，苏 赟，梁碧玲

(中山大学孙逸仙纪念医院放射科，广东 广州 510120)

β-重型地中海贫血(β-thalassemia major, β-TM)为常染色体不完全显性遗传性溶血性疾病，长期反复输血导致人体重要器官铁沉积而出现相应并发症，糖代谢异常甚至糖尿病成为严重影响患者远期生存质量的主要并发症之一[1]。与2型糖尿病相似，胰岛素释放减少及胰岛素敏感性下降是发生β-TM糖尿病的两大因素[1]。胰岛素释放减少与胰腺铁沉积所致胰腺β细胞氧化损伤进而内分泌功能受损有关[2-3]；而胰岛素敏感性下降与肝铁毒性所致肝脏对胰岛素清除能力减低有关[3]。心肌铁沉积与血糖代谢异常存在相关性[4]。MRI-T2*技术现已广泛用于定量评估心肌、肝脏及胰腺铁沉积[2，4-5]，在不同设备间结果的一致性好，轻中度铁沉积时测量结果受场强影响小。本研究采用MRI-T2*技术定量评估β-TM心肌、肝脏、胰腺铁沉积，探讨其与血糖代谢的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年5月—2016年1月于中山大学孙逸仙纪念医院就诊的109例β-TM患者，男75例，女34例，年龄5～35岁，中位年龄11岁，其中98例年龄<18岁。纳入标准：①接受心脏、肝脏、胰腺MRI-T2*检查；②经临床血液学或基因诊断为β-TM。排除标准：①糖尿病家族史；②肥胖；③MR图像质量不佳。其中91例于MR检查前后2周内接受血清铁蛋白、空腹血糖、空腹胰岛素检测，并记录其稳态模型评价(homeostasis model assessment, HOMA)指标，包括胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)和胰岛β细胞功能指数(homeostatic model assessment for β-cells， HOMA-β)；参考糖尿病诊断标准[6]分为血糖正常组(空腹血糖<5.6 mmol/L，n=72)和血糖升高组(空腹血糖≥5.6 mmol/L，n=19)，后者包括4例已确诊糖尿病(确诊年龄均<18岁，已接受胰岛素替代治疗)及15例空腹血糖受损患者。

1.2 仪器与方法 采用Philips Intera 1.5T超导型MR仪，4通道SENSE体部线圈。嘱患者检查时屏气，一次屏气扫描一个层面。心脏T2*序列：采用黑血技术，配合心电门控，扫描层面定位于左心室短轴心尖与心底之间的中间层面，回波数8个，TE11.7 ms，回波间隔(delta TE)2.7 ms，TR 22 ms，FOV 400 mm×260 mm，层厚10 mm，带宽790 Hz，翻转角20°，矩阵248×90，扫描时间12 s。肝脏、胰腺T2*序列：肝脏于第一肝门与第二肝门之间扫描1层，胰腺扫描3层，分别包括胰头、胰体及胰尾；回波数16个，TE10.85 ms，delta TE 0.90 ms，TR 200 ms，FOV 400 mm×200 mm，层厚6 mm，带宽2 232 Hz，翻转角20°，矩阵160×65，每层扫描时间16 s。

记录相关资料，包括性别、年龄、身高、体质量、发病时间、输血情况(开始输血年龄、输血年限、总输入铁量)和去铁情况(开始去铁年龄、去铁年限)。

1.3 图像分析 由2名具有3年以上MR诊断经验的主治医师采用英国CMR Tools软件分别行定量分析，手动勾画ROI并测量T2*值，以其测值的均值为最终结果，计算相应的横向弛豫率R2*=1/T2*[7]。沿心内膜勾画整个室间隔断面作为心肌ROI[8]。将肝脏ROI设于肝实质外周，避开粗大血管和胆管[7]。于胰头、胰体和胰尾各勾画1个面积约1～2 cm2的ROI进行测量[7]，取其均值为胰腺T2*值。铁过载诊断标准：心肌，T2*>20 ms为正常，14 ms≤T2*<20 ms为轻度，10 ms≤T2*<14 ms为中度，T2*<10 ms为重度[8]；肝脏，T2*>6.30 ms为正常，2.60 ms≤T2*<6.30 ms为轻度，1.40 ms≤T2*<2.60 ms为中度，T2*<1.40 ms为重度[8]；胰腺，以26 ms为胰腺T2*值正常下限[9]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 13.0统计分析软件。以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布的计量资料，行Wilcoxon秩和检验。采用χ2检验比较计数资料。以组内相关系数(intra-class correlation coefficient, ICC)检验评价2名医师测量结果的一致性，ICC>0.75为一致性高。以Spearman相关分析观察心肌、肝脏、胰腺R2*值与血糖代谢指标(空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA指数)的相关性。采用Logistics回归分析血糖升高的危险因素。分别绘制心肌、肝脏、胰腺R2*及血清铁蛋白预测血糖升高的受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2名医师测量心肌、肝脏、胰腺T2*值结果的一致性高(ICC=0.81、1、1，P均<0.01)。109例β-TM患者的心肌T2*值为27.72(15.87，31.16)ms，其中75例心肌铁含量正常、34例铁过载(包括8例轻度、10例中度、16例重度铁过载)；肝脏T2*值1.71(1.34，3.07)ms，8例肝脏铁含量正常、101例铁过载(包括25例轻度、43例中度、33例重度)；胰腺T2*值6.09(3.76，15.02)ms， 17例胰腺铁含量正常、92例铁过载。

2.1 组间比较 血糖升高组和血糖正常组(患者年龄、输血年限、总输入铁量、去铁年限、空腹血糖、HOMA-IR、心肌R2*、胰腺R2*差异均有统计学意义(P均<0.05)，其余各参数差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1及图1、2。

2.2 糖代谢指标与铁沉积的相关性 心肌R2*(r=0.36、P<0.01)和胰腺R2*(r=0.41、P<0.01) 均与空腹血糖呈正相关，心肌、胰腺及肝脏R2*和血清铁蛋白与其余糖代谢指标均无明显相关(P均>0.05)。

2.3Logistic回归分析 以是否发生糖代谢异常为应变量，以铁沉积指标(心肌、肝脏、胰腺R2*值)、铁代谢指标(血清铁蛋白)及临床指标(年龄、性别、总输入铁量、开始去铁时间)等可能与β-TM糖代谢异常有关因素为自变量行多因素Logistic回归分析，结果示肝脏R2*[OR=0.99，95%CI(0.99,1.00)]、胰腺R2*[OR=1.01，95%CI(1.00,1.01)]和年龄[OR=1.21，95%CI(1.05,1.40)]是糖代谢异常危险因素。

2.4 诊断效能 根据心肌R2*预测空腹血糖升高的曲线下面积(area under the curve, AUC)、诊断敏感度和特异度分别为0.80、0.80和0.77，胰腺R2*分别为0.80、0.90和0.69(P均<0.01)；肝脏R2*和血清铁蛋白不能预测空腹血糖升高(AUC=0.490、0.460，P=0.89、0.60)。见图3及表2。

表1 血糖升高组和血糖正常组β-TM患者临床资料及MRI指标比较

表2 心肌R2*和胰腺R2*预测β-TM患者空腹血糖升高的ROC曲线结果

图1 患儿男，17岁，β-TM，确诊糖尿病4年 A～C.分别为心肌、胰头、肝脏T2*原始图像(绿色区域为ROI)，心肌T2*=8.90 ms，胰腺T2*=2.93 ms，肝脏T2*=2.35 ms 图2 患者女，18岁，β-TM，确诊糖尿病1.5年 A～C.分别为心肌、胰体、肝脏T2*原始图像(绿色区域为ROI)，心肌T2*=7.14 ms，胰腺T2*=1.26 ms，肝脏T2*=2.76 ms

图3 心肌R2*、肝脏R2*、胰腺R2*及血清铁蛋白预测β-TM患者空腹血糖升高的ROC曲线

3 讨论

糖尿病是β-TM的主要并发症，在接受去铁治疗青少年中发病率可达10.5%[1]。本组β-TM患者糖尿病发生率较低(4/109)，多数患者出现肝脏、胰腺铁沉积，部分出现心肌铁沉积，其中近50%患者心肌存在重度铁沉积，高于既往研究[10]。

本研究血糖升高组心肌、胰腺铁沉积均较血糖正常组严重，其心肌、胰腺R2*值均与空腹血糖呈正相关，且心肌、胰腺R2*预测血糖升高的AUC均为0.80，与既往研究[3]结果相仿，可能与输血治疗开始较早、输血年限长致总输入铁量大有关。胰腺铁过载可损伤胰腺β细胞，使其功能降低或丧失，此为β-TM并发糖尿病的重要原因[2-3]。心肌与胰腺铁沉积关系密切[11]，心肌细胞和胰腺β细胞具有相同的L型钙离子通道，介导铁离子进入细胞[12]。β-TM糖代谢异常与肝脏铁沉积亦存在相关性[2-3，13]。BAS等[3]发现HOMA-IR与肝脏T2*呈负相关；NOETZLI等[13]认为肝脏R2*能较好地预测胰岛素敏感性。本研究发现空腹血糖、HOMA-IR均与肝脏R2*无明显相关，但肝脏R2*是血糖异常危险因素，推测肝脏铁沉积导致肝功能受损，使肝脏对胰岛素的清除能力降低，进而出现高胰岛素血症，导致胰岛素抵抗而影响糖代谢[3，13]。

心肌、胰腺R2*可预测血糖代谢情况。本研究以心肌R2*=40 s-1和胰腺R2*=215 s-1作为诊断阈值，预测血糖升高的准确率均达70%以上，与既往研究[13]结果相符；根据心肌及胰腺R2*判断血糖升高的阳性预测值虽不高，但阴性预测值高达90%以上，提示心肌R2*>40 s-1或胰腺R2*>215 s-1时，应对β-TM患者行糖代谢相关检测。胰腺铁过载明显早于心肌铁过载[11]及糖代谢异常[13]。加强去铁治疗虽对糖代谢异常具有一定逆转作用[14]，但出现糖耐量受损意味着近半胰腺β细胞功能衰竭[13]。本研究Logistic回归分析显示年龄是β-TM糖代谢异常的危险因素，随年龄增大，铁毒性对胰腺β细胞的损伤作用累加，应及时调整治疗方案、防止糖代谢异常。

综上，心肌、胰腺铁沉积与β-TM血糖代谢存在一定相关性，心肌和胰腺R2*预测β-TM血糖升高的诊断效能佳。本研究的主要不足在于未行病理检查并将MRI-T2*结果与之对照。