两种抗VEGF药物治疗1型早产儿视网膜病变的疗效比较

李曼红，王 亮，张自峰，严宏祥，武 雷，周 毅，樊 静，苟凯丽，王雨生

0引言

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是一种发生在早产儿和低出生体质量儿的增生性视网膜血管病变，若不能及时治疗严重者会发生牵拉性视网膜脱离，导致失明，目前已成为儿童致盲的首位病因[1-3]。视网膜激光光凝是ROP安全有效的一线治疗方案，但对Ⅰ区病变和急进型后极部ROP(aggressive posterior ROP，AP-ROP)治疗效果欠佳[4-7]。近年来，随着对ROP发病机制的深入研究，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物玻璃体腔注射已成为一种新的有效治疗手段。许多研究也已证实多种抗VEGF药物治疗ROP安全有效，但各种抗VEGF药物疗效的对比观察少有报道[8-10]。本研究将对康柏西普和雷珠单抗两种常用抗VEGF药物治疗1型ROP的有效性和安全性进行对比分析。

1对象和方法

1.1对象采用回顾性系列病例研究方法。收集2018-08/2020-01于西京医院眼科确诊，并进行玻璃体腔注射康柏西普(intravitreal conbercept，IVC)或雷珠单抗(intravitreal ranibizumab，IVR)治疗的1型ROP患儿的临床资料。纳入标准：(1)确诊为1型ROP，包括阈值前期1型ROP、阈值期ROP或AP-ROP[2]，ROP的诊断和严重程度分类采用国际分类标准[11]，并参考中国ROP筛查指南(2014年)；(2)全身病情稳定且无明显全身及眼部的抗VEGF治疗禁忌证；(3)能按要求进行连续随访至病变退行或进一步治疗。排除标准：(1)既往已行眼部病变的抗VEGF治疗或视网膜激光光凝治疗；(2)合并先天性白内障、青光眼及眼底病变等影响治疗或疗效判断的其他眼部病变；(3)合并眼部感染性病变；(4)病历资料不全或未按要求完成随访。本研究纳入1型ROP患儿101例200眼，其中男53例，女48例；单胎65例，多胎36例；剖宫产54例，顺产47例；平均出生孕周(gestational age，GA)29.53±2.35wk；平均出生体质量(birth weight，BW)1218±366g；治疗后随访至平均矫正胎龄(postmenstrual age，PMA)69.78±15.47wk。对于有抗VEGF治疗指征的患儿，详细告知家长康柏西普和雷珠单抗两种药物的差异及目前使用情况，结合家长意愿选择治疗药物，并根据治疗药物的不同将患儿分为康柏西普治疗组(IVC组)和雷珠单抗治疗组(IVR组)。本研究实施遵循《赫尔辛基宣言》，并经空军军医大学西京医院伦理委员会审核批准(批文号KY20202099-C-1)。患儿监护人均对治疗方案知情同意。

1.2方法

1.2.1检查方法由两名经验丰富的儿童眼底病医师进行ROP筛查、诊断，根据ROP严重程度确定治疗方案和随访计划。眼底检查按照标准方法进行[12-13]：检查前2h禁食、禁水，复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳。检查时，患儿取仰卧位并由助手协助固定头部。0.4%盐酸奥布卡因眼液表面麻醉后小儿开睑器开睑。通过间接检眼镜结合广角数码儿童视网膜成像系统(RetCam Ⅲ)对患儿进行眼部检查。详细记录眼底病变位置、范围及严重程度，并通过RetCam Ⅲ采图存档。检查后0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼预防感染。

1.2.2治疗方法所有抗VEGF治疗均由同一名资深儿童眼底病医师进行玻璃体腔药物注射。患儿全身麻醉后，常规消毒铺单，5%聚维酮碘结膜囊浸润消毒，用30G注射针头距角膜缘1.0～1.5mm处平行眼轴刺入玻璃体腔，注入康柏西普(0.25mg/0.025mL)或雷珠单抗(0.25mg/0.025mL)。注射后结膜囊涂0.3%加替沙星眼用凝胶，常规局部预防感染用药1wk。治疗后7d内复查眼底，并根据病情确定后续随访计划，术后至少随访6mo，观察至周边视网膜血管化或病变退行[14]，记录治疗后眼部和全身并发症及不良预后情况。

疗效评价：根据治疗后视网膜新生血管的减少和消退，嵴样增生病变的退行，视网膜血管迂曲扩张的减轻，以及视网膜血管向周边生长的情况判断治疗的有效性。经过一次抗VEGF治疗后病变退行稳定或视网膜血管化完成判定为一次治愈。复发是指经一次抗VEGF治疗ROP病变减轻或消退后，视网膜嵴样病变再次出现或增殖加重，或消退的新生血管重新可见。根据复发病变的严重程度，选择再次抗VEGF治疗或视网膜激光光凝治疗。病变进展则为一次抗VEGF治疗后，病变并未减轻反而增殖或Plus病变进一步加重。

2结果

表1 两组患儿治疗前基本情况比较

2.2两组患儿治疗前病变严重程度比较接受抗VEGF治疗的患儿101例200眼中，确诊为AP-ROP者20眼，阈值期ROP者86眼，阈值前期1型ROP者94眼。两组患儿治疗眼的病变严重程度差异无统计学意义(χ2=2.217，P=0.330，表2)。

表2 两组患儿治疗前病变严重程度比较眼(%)

2.3两组患儿疗效比较两组患儿治疗后整体疗效无显著差异(Z=-1.505，P=0.132，表3)。IVC组91眼中，一次治疗后至末次随访病情稳定且病变退行者85眼，一次治愈率93.4%；IVR组109眼中，一次治疗后病情稳定且病变退行者95眼，一次治愈率87.2%，两组间差异无统计学意义(χ2=2.153，P=0.142，图1、2)。IVC组一次治疗后复发6眼，复发率6.6%，其中2眼再次行IVC治疗，4眼行视网膜激光光凝治疗，治疗后病变均退行；IVR组一次治疗后复发11眼，复发率10.1%，其中4眼再次行IVR治疗，7眼行视网膜激光光凝治疗，治疗后病变均消退(图3、4)。IVC组复发的平均时间为一次治疗后11.7±4.13wk，IVR组为9.82±4.02wk。IVR组一次治疗后的复发率较IVC组略高且平均复发时间略短，但两者差异均无统计学意义(χ2=0.78，P=0.377；t=0.890，P>0.05)。IVC组首次治疗后未出现病情进展患儿；IVR组首次治疗后3眼出现病情进展，其中2眼视网膜增殖进一步加重，并伴视网膜出血，经视网膜激光光凝治疗后病变稳定，1眼进展为牵拉性视网膜脱离，行玻璃体切除手术治疗。

表3 两组患儿治疗效果比较 眼(%)

图1 IVC治愈患儿右眼眼底彩照 A1、A2：治疗前后极部视网膜血管轻度迂曲扩张，颞侧Ⅱ区见嵴样隆起，嵴上血管组织增生，诊断为阈值前期1型ROP；B1、B2：IVC治疗后2wk，后极部视网膜血管迂曲扩张减轻，颞侧原嵴样病变明显减退；C1、C2：IVC治疗后2mo，后极部视网膜血管走行良好，原嵴样病灶消退，视网膜血管向周边生长，血管化完成。

图2 IVR治愈患儿左眼眼底彩照 A1、A2：治疗前后极部视网膜血管高度迂曲扩张，Ⅱ区嵴样隆起明显，嵴上纤维血管组织增生，嵴前为大面积无血管区，诊断为阈值期ROP；B1、B2：IVR治疗后1wk，视网膜血管迂曲扩张明显减轻，嵴样病灶退行；C1、C2：IVR治疗后8mo，视网膜血管走行可，嵴样病变完全消退，视网膜血管向周边延伸，视网膜血管化完成。

图3 IVC治疗后复发患儿右眼眼底彩照 A1、A2：治疗前视网膜动脉高度迂曲，视网膜静脉扩张明显，颞侧血管弓夹角变小，近全周的嵴样隆起累及Ⅰ区，嵴平缓且边界不清伴大范围无血管区，诊断为AP-ROP；B1、B2：IVC治疗后10d，视网膜血管迂曲扩张明显减轻，颞侧视网膜血管平直，嵴样病灶消退，视网膜血管向周边延伸；C1、C2：IVC治疗后2mo病变复发，视网膜颞侧Ⅱ区再次出现嵴样隆起，嵴后血管增生扩张，再次行IVC治疗；D1、D2：第二次IVC治疗后1mo，嵴样病变消退，视网膜血管化基本完成。

所有ROP患儿抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗后，均未出现角膜水肿、晶状体混浊、眼内炎、医源性视网膜裂孔等与药物或玻璃体腔注射相关的并发症及严重全身不良反应。经长期随访IVC组2眼玻璃体腔增殖膜残留；IVR组3眼出现颞侧视网膜皱褶，视网膜血管牵拉致颞侧血管弓夹角变小等不良预后，3眼玻璃体腔增殖膜残留。

3讨论

从病理学角度讲，ROP的病变过程可分为血管生长阻滞和血管增殖两个阶段，以VEGF为主的多种血管增生因子参与其中[15]。第一阶段中早产儿从子宫内相对低氧的环境进入母体外相对高氧环境后，相对高氧状态下VEGF等因子被抑制，使视网膜血管化进程受阻；第二阶段随着视网膜发育代谢需求的不断增加，前一阶段中生长受阻的视网膜血管无法满足组织的供氧需求，刺激VEGF等促血管生长因子水平快速升高，引起视网膜异常血管生成、组织增生，甚至导致视网膜脱离[1，16]。因此，在VEGF升高的第二阶段直接进行抗VEGF治疗成为ROP治疗的一种选择。多种抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗ROP的有效性和安全性也已得到临床证实，并逐渐推广应用，其中雷珠单抗已被欧盟正式批准应用于ROP的治疗[4-5，7，16]。

目前，临床上用于ROP治疗的抗VEGF药物主要有单克隆抗体类药物和融合蛋白类药物两大类，前者包括贝伐单抗和雷珠单抗，后者包括阿柏西普和康柏西普。雷珠单抗是人源化的单克隆抗体Fab片段，主要与VEGF-A结合从而阻断其与VEGF受体1和受体2结合[17]。在ROP的治疗中，雷珠单抗应用较早且较广泛，并显示了良好的有效性和安全性[8，18-19]。康柏西普是由人VEGF受体1中的免疫球蛋白样区域2和VEGF受体2中的免疫球蛋白样区域3和4与人免疫球蛋白Fc片段合成的受体融合蛋白，除VEGF-A外，还可与VEGF-B、VEGF-C和胎盘生长因子结合，且与VEGF的结合力也高于雷珠单抗[20]。近年来，康柏西普也逐渐在ROP治疗中应用，并显示了很好的疗效[9-10，21]。但IVC和IVR在ROP治疗中的对比研究很少，报道结果也并不完全一致[10，21-22]。本研究对我中心近两年ROP患儿行IVC和IVR治疗的有效性和安全性进行了回顾性对比分析。

图4 IVR治疗后复发患儿右眼眼底彩照 A1、A2：治疗前后极部视网膜血管迂曲扩张，Ⅱ区近Ⅰ区嵴样隆起明显，嵴上组织增生伴片状出血，嵴后爆米花样改变，诊断为阈值期ROP；B1、B2：IVR治疗后20d，视网膜血管迂曲扩张减轻，嵴样病灶消退，视网膜血管向周边延伸；C：IVR治疗后3mo病变复发，视网膜颞侧再次出现明显的嵴样隆起，予以视网膜激光光凝治疗；D：激光治疗后2wk，嵴样病变消退，光凝斑分布良好。

本研究共纳入1型ROP抗VEGF治疗患儿101例，IVC组和IVR组纳入患儿的基线资料、病变严重程度及起始治疗时间均无明显统计学差异，有良好的可比性。结果显示，康柏西普和雷珠单抗对ROP均有较好且相似的疗效。IVC组的一次治愈率高达93.4%。既往对康柏西普治疗ROP的研究报道较少，Jin等[21]研究显示85%的ROP经过一次IVC治疗后病变退行且保持稳定；近期Wu等[22]前瞻性研究中，IVC对ROP的一次治愈率达83.3%；而Cheng等[10]报道初始行IVC治疗，对Ⅰ区ROP和AP-ROP的有效率为94.29%，Ⅱ区ROP的有效率为98.79%。不同研究所报道IVC治疗有效率的不同可能与纳入病例数、病情严重程度及疗效判断标准不同有一定关系，而Cheng等[10]报道的治疗有效率更高，分析与其将初始IVC治疗后单次治愈的患儿及复发后再治疗病情稳定的患儿均统计为IVC治疗有效有关。本研究中，IVR组ROP的一次治愈率为87.2%，与Rainbow研究中报道的80%和Stahl等研究中的88.9%相近[8，18]。本研究中IVC组与IVR组一次治愈率虽无统计学差异，但IVC组较IVR组略高，这可能与IVC组病情相对较轻的1型阈值前病变占比相对较高有关。

本研究中，首次抗VEGF治疗后，IVC组复发6眼(6.6%)，复发平均间隔时间为11.7±4.13wk；IVR组复发11眼(10.1%)，复发平均间隔时间为9.82±4.02wk。虽然IVR组的复发率略高于IVC组，且复发间隔时间更短，但统计学分析两组间差异并不显著(均P>0.05)，提示康柏西普和雷珠单抗对ROP均有良好的治疗效果。IVR组复发率略高可能与AP-ROP和阈值期病变患儿比例略高有关。既往有关ROP治疗中康柏西普和雷珠单抗的回顾性研究显示，IVR组比IVC组复发率高且复发间隔更短，Ⅰ区ROP和AP-ROP中IVR和IVC治疗的复发率分别为49.09%(108/220)和30.30%(10/33)，复发间隔时间分别为7.87±0.65、10.6±1.53wk；Ⅱ区ROP中IVR和IVC治疗的复发率分别为23.56%(164/696)和13.31%(33/248)，复发间隔时间分别为8.40±0.88、11.4±1.35wk[10]。Wu等[22]前瞻性多中心随机研究结果显示，IVC治疗组ROP复发率为16.67%(10/60)，复发间隔时间为8.71±6.62wk，而IVR组的复发率和复发间隔时间为23.33%(14/60)和8.29±2.56wk，IVC和IVR两组间的复发率和复发间隔时间均无统计学差异。本研究中IVC组和IVR组治疗后ROP的复发率均低于既往报道，复发间隔时间与Cheng等[10]报道的Ⅱ区ROP相近，但IVC组与IVR组间无明显统计学差异。不同研究报道治疗效果的差异可能与不同研究中针对复发、再治疗的标准不同有关，也可能与样本量和研究方法的差别有一定关系。

抗VEGF治疗后，本研究中IVR组3眼出现病情进展(2眼为严重阈值期病变，1眼为AP-ROP)，其中1眼(AP-ROP)进展为牵拉性视网膜脱离；而IVC组未见病情进展者。经长期观察随访，最终病变残留或不良预后的8眼，均为AP-ROP或严重阈值期病变患儿。IVC组2眼玻璃体腔增殖膜残留；而IVR组除3眼玻璃体腔增殖膜残留外，3眼出现颞侧视网膜皱褶、颞侧血管弓夹角变小等不良预后，这可能与IVR组病情较重的AP-ROP和严重阈值期病变患儿相对较多有关。这提示ROP抗VEGF治疗后，存在一定病情进展和复发的风险，尤其是病情严重的AP-ROP和阈值期病变也有引起不良预后的可能，这与既往其他研究[8，10]结果相似。因此，ROP抗VEGF治疗后，需要更长期密切地随访直至视网膜血管化或病情完全稳定[17]。对于出现的复发病变或不良预后要及时处理，尽最大可能减轻患儿的眼部损害。

既往关于ROP治疗疗效的研究虽较多见，但有关康柏西普和雷珠单抗两种抗VEGF药物对ROP疗效的对比研究较为少见。本研究结果证实了康柏西普和雷珠单抗两种抗VEGF药物对ROP治疗的有效性和安全性，且两种药物疗效无显著性差异。IVC治疗较IVR的一次治愈率相对较高，复发率略低，复发间隔略长，但两者均无明显统计学差异，可能与IVC组病情相对较轻的1型阈值前病变比例略高有关。虽然抗VEGF治疗后病变进展、复发和不良预后的比例较低，但仍有出现视网膜脱离等严重并发症的风险，须严格把握适应证，谨慎使用并密切长期随访，尽最大可能减少抗VEGF治疗带来的风险。由于本研究为单中心回顾性分析，可能存在一定选择偏倚，且样本量偏小，尚需更大样本的多中心前瞻性研究，进一步研究IVC和IVR对ROP治疗的有效性和安全性，最大可能减轻ROP给患儿带来的危害。

1王亮, 张自峰, 李曼红, 等. 早产儿视网膜病变的自然退行. 中华眼科杂志 2021; 2(57): 150-155