坚持做科研 开出“好药方”——记武汉大学生命科学学院教授闫卫

倪海波

2013年，诺贝尔生理学或医学奖授予了3位解开细胞如何组织其运输系统之谜的科学家，获奖理由是“发现细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制”。

每个细胞都如同一座工厂，制造和输出着各类分子，这些分子最终会被运输到围绕在细胞周围的、被称为囊泡的一个个小“包裹”中。这3位获奖的科学家解开了调控运输物是如何在正确时间内投递到细胞中的正确位置的，这对于更多科研学者理解“货物”如何以完美的时机和精确性在细胞内外进行转运具有重大意义。

也正是自这一年起，作为人体内的一类重要囊泡，外泌体逐渐成为科研热点。武汉大学生命科学学院教授闫卫，多年来一直从事肿瘤来源的外泌体对肿瘤免疫的调控研究。据闫卫介绍，外泌体是一种直径仅介于30～160nm的EV，内含蛋白质、mRNA及非编码RNA等多种活性成分。几乎所有类型的细胞都可以分泌外泌体，同时外泌体也广泛存在于血液、眼泪、尿液、唾液等各种体液中。此外，外泌体更为重要的作用在于，其对肿瘤及免疫代谢疾病有重要的调节作用，几乎可以与任何疾病相关联，也极有可能成为早期肿瘤诊断的标记物。因此，近年来外泌体成为疾病标志物、疾病机理、药物开发等领域竞相研究的创新热点。

为了搞清楚肿瘤细胞分泌出外泌体后，是如何对肿瘤微环境及远程器官起到调节作用，又是如何进一步影响肿瘤发生及转移的，闫卫所在课题组做了诸多努力，不仅通过探索外泌体活性成分对肿瘤微环境及各组织器官的调控机制，筛选出了对肿瘤发生及转移具有重要作用的标记物，还根据筛选出的标记物进一步设计出小分子抑制剂，为肿瘤的早期诊断及治疗提供了重要的科研基础。

“要懂得饮水思源”

1987年出生的闫卫，人生履历已经很光彩夺目。本科就读于中国海洋大学，于2014年在上海生物化学与细胞生物学研究所获得生物化学与分子生物学博士学位。随后，闫卫来到美国贝克曼研究所肿瘤生物学系进行博士后研究，又于2016年追随博士后导师到加州大学圣地亚哥分校病理学系延续与肿瘤生物学的研究缘分……

而在求学过程中，闫卫说对自己影响最大的人就是她博士期间的导师，我国著名的生物化学家与分子生物学家——王恩多院士。能够跟随王恩多院士学习，闫卫用“幸运”来形容。

在上海生物化学与细胞生物学研究所读博期间，闫卫一直跟随王恩多院士的课题组从事生物化学与分子生物学研究，主要以氨基酰tRNA合成酶和相关tRNA为对象，进行酶与核酸相互作用方面的研究。在蛋白质生物合成过程中，氨基酰-tRNA合成酶是其中不可或缺的关键酶，是催化蛋白质生物合成过程中的第一步反应，而氨基酰-tRNA合成酶对tRNA的精确识别则进一步保证了遗传信息由核酸传递到蛋白质的精确性。因此，研究tRNA与氨基酰-tRNA合成酶的相互作用对于蛋白质合成的质量控制具有极为重要的意义。闫卫还特别提到，该研究还可以在人类的疾病防治、改善人类生存环境等多个方面提供理论依据和新的思路。

闫卫

想要深究人体细胞的构成，蛋白质、核酸、脂类等都是不能忽视的基础物质。每个细胞都有蛋白质合成系统，如果要产生正确的蛋白质，就需要正确的“生产原料”和“生产模板”。在王恩多院士的指导和带领下，博士期间，闫卫在氨基酰-tRNA合成酶及其相关tRNA的研究方面取得多项重要成果。

与导师王恩多院士（右）合影

2012年，闫卫所在的课题组在运动型支原体无编校结构域的LeuRS的催化机理方面取得重大收获，其成果“A naturally occurring nonapeptide functionally compensates the CP1 domain of leucyl-tRNA synthetase to modulate aminoacylation activity”（天然九肽可以替代编校结构域调节亮氨酰-tRNA合成酶的氨基酰化活力）还刊登在国际著名杂志Biochemical Journal上，不仅为氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）的模块融合进化假说提供了直接的证据，同时也为亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）转移前编校的分子机制的研究提供了线索。

在科研上，哪怕一点小小的新发现都会令闫卫欣喜不已，这种“爆炸性”喜悦更是让她对接下来的研究充满信心。2013年，在此前研究基础上，课题组经过对LeuRS的进一步探究，对其亮氨酸专一结构域（LSD）参与调节酶的编校功能及对tRNA的识别有了深入的了解。

在长期的进化中，aaRS往往需要通过不断招募新的结构域，才能保证催化反应的效率和专一性。与其他Ⅰ类aaRS特有的结构域相比，LSD邻近酶的催化活性中心（KMSKS环）是一种特有的结构域。同时与LeuRS中广泛存在的氨基酰化结构域相比，编校结构域和tRNA结合结构域中很多物种来源的LeuRS中都缺失了LSD。在此前研究发现基础上，闫卫与课题组成员决定选用具有LSD的EcLeuRS和缺少LSD的MmLeuRS为研究对象。他们通过将LSD与GKDG四肽在两种酶之间互相替换后，有了惊奇的发现：尽管对EcLeuRS的氨基酰化功能来说，LSD有着至关重要的作用，但是来自MmLeuRS的GKDG四肽完全可以功能性地将EcLeuRS的LSD取而代之。相反，如果将EcLeuRS的LSD和CP1同时整合到MmLeuRS中，也能获得高催化活力的嵌合酶，这在一定程度上模拟了LeuRS的进化过程。

闫卫进一步解释，通过将LeuRS与LSD整合后，可以加强转移后的编校功能，而其不依赖tRNA的转移前编校功能则被抑制，这也进一步揭示了原核生物中LeuRS的LSD的新功能及作用机制，并使科研者对LeuRS进化及其分子内大结构域间相互作用有了更深入的认识。同时，课题组的研究成果还为aaRS和tRNA同进化假说提供了新的实验证据。其成果“Leucine-Specific Domain (LSD) Modulates the Aminoacylation and Proofreading Functional Cycle of Bacterial Leucyl-tRNA Synthetase”（亮氨酸转移专一结构域调控细菌LeuRS的氨基酰化和编校活力）和Modulation of Aminoacylation and Editing Properties of Leucyl-tRNA Synthetase by a Conserved Structural Module（新的保守的结构域调控LeuRS的氨基酰化和编校活力）分别在线发表在国际学术期刊Nucleic Acids Research和J Biol Chem上。

走进外泌体的奇妙世界

有时候，走得更远，是为了走得更稳。经过几年积累，闫卫对细胞生物学有了浓厚的研究兴趣，2014年闫卫来到美国希望之城贝克曼研究所进行博士后工作，跟随著名华裔女科学家Shizhen Emily Wang,使科研的脚步迈向了更远的地方。

走得更远就意味着会遇到更多的挑战。闫卫对自己的定位是要面向世界生命科学前沿，围绕国家生命健康重大需求，应对重大疾病、未诊断疾等难题，比如，对肿瘤细胞的探索。

博士后期间，闫卫主要进行肿瘤外泌体的研究。虽然直径只有30～160nm，但这种细胞外囊泡中聚集了非编码RNA，其可以通过对肿瘤微环境和远端器官进行调控，从而进一步再对肿瘤的发生进行调控。经过一番长期与外泌体的“斗智斗勇”，闫卫与研究团队在2018年取得了重大突破，他们发现了肿瘤细胞来源的外泌体可以重编程肿瘤微环境中的基质细胞的代谢，成果发表在肿瘤生物学领域的权威期刊Nature Cell Biology上。

“说起来，肿瘤细胞十分狡猾。”闫卫介绍说，在肿瘤核心区域中，由于血管无法到达该区域，会导致其经常出现“营养不良”，缺乏葡萄糖、谷氨酰胺等营养物质，反之代谢产生的废物则比较多。此时，一旦肿瘤分泌的信号分子进入基质细胞，重编程其代谢就会促使它们吸收这些代谢废物并将其转化为对肿瘤生长有益的物质，进而运输到肿瘤细胞中。而在肿瘤周边区域，肿瘤分泌出的外泌体则会充当“恶人”角色，促使肿瘤相关的成纤维细胞代谢出营养物质，为肿瘤细胞供足养分，促进其生长。闫卫团队取得的重大发现得到了国际同行的认可，论文发表仅两年时间就已经引用超过100次。

而除了作用于“当地”肿瘤微环境外，闫卫与团队还发现了癌症晚期病人“皮包骨头”的秘密。闫卫表示，肿瘤细胞分泌的外泌体还可以进入血管中，并随着血液循环进入骨骼肌，最终造成肌肉蛋白质的切割增加，从而导致恶液质，久而久之，病人就会越来越消瘦，呈现出“皮包骨头”的状态，这项工作在投稿中。与此同时，闫卫还与来自加州理工大学的诺奖得主David Baltimore实验室合作，发现了一种叫作let-7的非编码RNA能够在免疫B细胞中调控其代谢，进而调节抗体分泌,相关成果发表在代谢领域权威期刊Cell Metabolism上。

对外泌体研究得越发深入，闫卫就越想弄清楚这种来源于肿瘤或免疫细胞中的外泌体究竟是怎样引起肿瘤转移的。因此，2020年回到武汉大学后，闫卫也一直集中于对外泌体怎样引起肿瘤转移这一问题进行研究。

她提到，譬如乳腺癌，一般都会伴随脑转移、骨转移、肺转移及肝脏转移等，但在这些转移过程中，作为“先锋队员”的外泌体到底有没有做出贡献，又做了怎样的贡献？“这些都是我们感兴趣的问题，而最终目的，是根据发生机制用于肿瘤的诊断和靶标治疗。”闫卫表示。

寻找事业与家庭的平衡点

2020年9月，完成博士后研究，并在生物化学与细胞学研究领域取得诸多成果的闫卫，毅然决定回国。在她看来，做科研一定要能创新、会创新、懂创新，而近年来国内科研技术的不断更新与飞速发展也正是闫卫所希望看到的。“在国外学习与工作的几年间，我曾因工作回国几次，几乎每一次回国都会有新的发现，无论是科技水平、工作态度还是人们的生活节奏，都在瞬息万变，而这些变化在国外可能很多年都无法体会到。”闫卫希望能早一点感受国内科研的变化，也希望能为国家的生物细胞研究出一份力。

由于当时丈夫在美国路易斯安那州州立大学免疫学系担任助理教授，她便只身一人带女儿踏上回国路，来到武汉大学生命科学学院任职。“相比国外，我更看好国内的科学研究前景。”简单的一句话说完，闫卫眼中满是对未来的憧憬。

回国之路水到渠成，然而，独自一人带着孩子回国搞科研并不是一个容易的决定。“选择带孩子回国，说实话做这个决定挺难的。”对于女性科研工作者而言，家庭与工作永远是横亘在她们面前的问题，就如同天平的两端，“顾得了这头就顾不了那头”，要寻找两者间的平衡点难上加难。闫卫还记得在临产前几天，她仍是窝在实验室里忙碌，而生产后也丝毫没有耽误工作，仅仅一个月后，她就又投入紧张的科研工作中。如今，回想过去在美国学习与工作的几年，闫卫直言最大的收获就是从博士后导师Emily身上学习到的独立性。无论是科研还是生活，遇到各种难题，闫卫都能独当一面，这也为她回国后的研究之路奠定了坚实的基础。

“武汉大学对我的研究给予了很大力度的支持，平台、人员、经费都面面俱到。”有了各种“装备”，站在科研战场上的闫卫信心满满。同时，她也慢慢找到了家庭与工作的平衡点，一面兼顾科研，一面照顾孩子，真正做到了工作与生活两不误。如今，她也有了更加明确的研究任务与目标——寻找肿瘤标记物。她提到，其实肿瘤具有很大的隐秘性，往往隐藏很深且不易被发现，即使发现后，一旦进行穿刺时还会容易发生转移，这就需要找到具有普适性的肿瘤标记物。虽然很难，但闫卫表示，她与研究团队已经以RNA为入口，正在寻找这一标记物。“希望能尽快找到，以便帮助癌症病人在早期或中期时就及时被筛查出，并能进一步设计出对应的治疗药物。”

除了在科研上尽心尽力，培养学生方面，闫卫同样义不容辞。在她看来，热爱比什么都重要，为此她常常给学生讲一些科研前辈的奋斗经历。“我始终认为，做学问首先要热爱，没有热爱是坚持不下去的。”而只有坚持到底，才能开出“好药方”。闫卫还特别提到，除了对科研的热忱，不可或缺的还有好奇心，要做到真正为探索科学问题而做研究。

在闫卫心中，这是做科研最好的时代。而身为一名细胞生物学领域的青年科研工作者，她深知自己肩上的担子有多重，无数个夜晚她都在实验室加班加点，无数个假日她舍弃了与孩子团聚的时光，为的只是那份责任心，那份心中对科研的抱负。面对未来，闫卫能想到的仍是要脚踏实地，不忘初心，聚焦世界科技前沿，为守卫人民健康出一份力。