播散性球孢子菌病1例

高 波，王璐璐，刘秋颖

球孢子菌病，又称峡谷热或“沙漠风湿”，是一种地方流行病，主要流行于美国西南各洲及中美洲、南美洲部分地区。该病由人吸入球孢子菌引起肺部感染所致，严重者可播散，累及全身其他器官，即为播散性球孢子菌病，有一定致死性。普遍认为，球孢子菌系域外病原菌，流行区外病例主要考虑为输入性，我国球孢子菌病报道很少。近年来，国际交流日益频繁，北上广深等城市输入性病例陆续见诸报道，且呈上升趋势，但临床工作者对该病的认知程度普遍偏低，漏诊、误诊误治率高[1-4]。我院首诊并全程跟踪1例患者，初诊结核，规范抗结核治疗无效。后经北京大学第一医院(简称北大一院)感染科确诊为播散性球孢子菌病，予抗真菌治疗20个月，症状明显改善。停药22个月后，病情复发。再次给予24个月抗真菌治疗后停药，目前持续观察中。现将该病例临床特点和诊治过程进行总结，旨在提高对球孢子菌病的认识，为临床诊治提供借鉴。

1 病例报告

患者，女，30岁，2014年9月留学美国亚利桑那州，同年12月于美国出现咳嗽、低热、颈部肿物，未予诊治。3个月后回国，首诊为结核，给予规范抗结核治疗无效。2015年4月在北京大学第一医院感染科确诊为播散性球孢子菌病[5]，病变累及双侧颈部淋巴结、双侧腋下淋巴结、肺、右侧舟骨、右侧胫骨、右手肌肉。

1.1 确诊后首次治疗经过 收住北大一院感染科后给予伊曲康唑300 mg，静脉滴入，2次/d，10 d后加用两性霉素B脂质体治疗(4.5 mg/d起始，逐日加量，第14天达150 mg/d维持，第52天改为100 mg/d，持续11 d后停药)。出院后改为伊曲康唑0.2 g，口服，2次/d，持续治疗。出院后患者体温无反复，咳嗽咳痰消失，颈部炎性破溃愈合，无红肿及渗出，颈部及腋窝淋巴结未触及肿大，右手腕、右下肢无疼痛，原有结节消失。每月复查血常规、红细胞沉降率、CRP、肝肾功能及自身抗体谱，均在正常范围；每2个月复查肺CT及右下肢MRI、右手MRI，均提示未见异常。

1.2 首次治疗小结 初始给予静脉抗真菌治疗2个月，继之以口服抗真菌药18个月，共给予抗真菌治疗20个月。根据国外文献[6]经验、2016年美国感染学会《球孢子菌治疗指南》[7]和国内《孢子丝菌病诊疗指南》[8]，患者此次治疗符合足剂量、足疗程和规范有效的治疗要求。

1.3 症状复发 停药22个月后，患者双侧颈部原有病灶出现痒痛，局部皮肤发红、肿胀，肿物呈进行性增大，伴低热，立即复诊。查体：体温36.8 ℃，双侧颈部原愈合瘢痕处可触及肿物，约2 cm×1 cm，表面红肿，无破溃。血常规、红细胞沉降率、CRP、肝肾功能及自身抗体谱未见明显异常；肺CT及右下肢MRI、右手MRI未见明显异常。超声检查提示：颈部两侧原有病灶下淋巴结肿大，形态规则，L/S≥2，淋巴结皮质回声减低，淋巴门增强增宽，回声清晰，CDFI血流呈放射状分布，血流信号增多，RI≥0.6(图1A)。结合病史、体征及辅助检查，考虑为球孢子菌病复发，局限于颈部淋巴结原发病灶。

1.4 复发后再治疗 给予伊曲康唑0.2 g，口服，2次/d，10 d后，病灶处瘢痕发痒缓解、红肿明显消退。超声复查提示：颈部两侧原有病灶下淋巴结较前明显缩小，CDFI血流信号明显减少(图1B)。治疗1个月后，再次复查超声提示：颈部两侧原有病灶下淋巴结较前进一步缩小，CDFI血流信号较前减少(图1C)。连续动态B超观察，显示本例抗真菌治疗有效，活跃的淋巴结炎病灶迅速得到控制。嘱患者坚持伊曲康唑治疗(0.2 g，口服，2次/d)，每2个月复查B超、血常规、红细胞沉降率、CRP、肝肾功能及自身抗体谱。经连续复查，均未见明显异常，持续治疗24个月后嘱患者停药，停药至今，患者无不适。

1.5 再治疗小结 伊曲康唑0.2 g，口服，2次/d，治疗持续24个月有效。

图1 播散性球孢子菌病患者复发再治疗颈部淋巴结B超表现(30岁，女性)

2 讨 论

球孢子菌病是由球孢子菌感染所致的一种真菌性疾病，属地方流行病，主要见于美国、墨西哥等美洲国家，美国CDC回顾性分析显示，美国每年约万余人感染，2017年报道病例1.43万[9]。作为一种地方流行病，疫区外球孢子菌病报道并不多见，一般为输入性，但随着全球化的发展，地球环境不断变迁，国际交往日益增多，世界各地都出现了输入性病例和散发病例的报道[10]。目前，我国本土源性感染尚无直接证据，诊断证据充分的输入性病例共15例，近10年报道10例，主要分布在北京、香港、上海等经济发达地区，多有疫区旅行史[11，12]。

由于患者免疫状态和吸入的孢子数量不同，该病临床表现差异大，加之临床认知普遍不足，易出现漏诊及误诊误治，诊断中位时间长，多为3个月，最长甚至达3年余[4，13]。确诊球孢子菌病的实验室证据主要包括球孢子菌培养阳性、组织病理见球囊和孢子、免疫学方法和PCR，但球孢子菌培养困难，免疫检测实验条件要求高，我国主要依靠组织病理进行诊断[14]。球孢子菌病一般为良性，多局限为原发性肺或皮肤感染，症状轻、病程短，有自愈性。但部分患者感染可播散至脑膜、脑、骨骼、关节及全身淋巴结等器官和组织，严重者可致死。这部分患者用药疗程长、停药后易复发，有的甚至需要终身治疗[7，15]。对此，美国感染病学会IDSA制定了《球孢子菌治疗指南》，针对不同临床表现和不同病例特点，给出不同的治疗策略。倡导结合患者实际情况，实施个体化治疗。从药物选择上看，治疗该病的首选药物为唑类抗真菌药物(氟康唑、伊曲康唑等)，唑类药物疗效不佳或唑类药物不耐受时，可提高剂量或改换为两性霉素B治疗，病情控制后再改为唑类治疗[7]。

本例为播散性球孢子菌病，通过分析诊断及治疗过程，总结以下经验：(1)本病例最早被误诊为肺结核和淋巴结核，给予抗结核治疗无效，主要因为诊治医师对本病十分陌生，缺乏相应的诊断意识和思维。患者有明确的亚利桑那洲留学和暴露史，有典型的低热、咳嗽、颈部肿物症状，组织病理学提示多个球囊结构，这些线索足以提醒我们对该病有所警惕和考虑。显然，在全球化快速推进的今天，地方流行病已经跨越了疫区的界限，临床医师必须构建相应疾病的敏感意识和科学诊断思维。(2)本病例呈播散特征，病变累及淋巴结、肺、右侧舟骨、右侧胫骨、右手肌肉，首次抗真菌治疗持续20个月，停药22个月后复发，复发后再次给予24个月长疗程治疗，病情暂得以控制，是否仍有复发，尚待观察。因此，播散性球孢子菌病的患者在治疗后，观察和随访非常重要，一旦出现复发，需要尽早给予足量、长程的再治疗。(3)本病例首次治疗停药22个月后，出现复发，主要表现为淋巴结反应性、增生性肿大，经再治疗后症状缓解，淋巴结病变也相应改善，提示淋巴结变化对病情变化有一定的指示价值。因此，利用超声检查便捷、无创、价廉特点，对病灶淋巴结实施连续的动态监测和评估，以观察抗真菌治疗的效果，指导临床。

总之，随着中国人出国留学和到国外旅游、工作日益增多，临床医师应提高对球孢子菌病的认识，了解、掌握该病的诊治策略，善于结合病例特征，确定最佳个体化治疗方案，注重跟进观察随访，在避免漏诊、减少误诊误治的基础上，争取治愈效果。