洛铂应用于结直肠癌术中腹腔化疗的近期安全性观察

蒲彪，朱代华

（重庆医科大学附属第二医院胃肠肛肠外科，重庆400000）

0 引言

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，最新数据显示结直肠癌发病率排列第四，而死亡率位居第二，仅次于肺癌[1]。术后肿瘤复发转移往往标志着治疗失败[2]，其中，腹腔种植转移是结直肠癌根治术后最常见的转移部位之一，而术前已存在微小转移灶和术中癌细胞残留、脱落则是导致术后腹腔种植和远处转移的主要因素[3]。如何有效预防和治疗术后复发转移显得尤为重要。近年来，腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy，IPC)的应用为预防和治疗胃肠道恶性肿瘤复发、转移注入了新鲜血液[4-5]。洛铂作为最新铂类抗肿瘤药物，相比早期的铂类药物，能够表现出更强的抗癌活性和更低的毒副反应，目前逐步应用于腹腔化疗，但关于其药物安全性尚不明确，缺乏数据支持。本研究目的在于评估小剂量洛铂应用于术中腹腔化疗的安全性，并报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获得本院道德伦理委员会批准及研究对象知情同意，选取重庆医科大学附属第二医院胃肠肛肠外科在 2019年02月1日至2020年02月1日期间行结直肠癌手术病例，按照以下纳入标准:(1)术前内镜活检为结直肠癌;(2)年龄20-75岁;(3)无肝肺、腹膜等脏器转移;(4)直肠癌行Dixon手术的患者;(5)所有患者均行腹腔镜D2根治术，无预防性造口；(6)无严重心肺、肝肾、血液、免疫系统疾病;(7)术前无腹部手术史（剖宫产除外）、放化疗史;(8)术前相关检验指标基本正常。最后入组病例80例，按随机法分组，各40例，对照组常规行腹腔镜下结直肠癌D2根治术，研究组则增加术中腹腔化疗。

1.2 研究方法

常规腹腔镜下结直肠癌D2根治术手术结束前，采用大量温生理盐水冲洗盆腹腔并吸净，止血满意并于术区留置固定引流管，然后逐层关闭腹部小切口及戳卡孔。研究组将注射用洛铂（海南长安国际）50mg溶解于500mL 灭菌注射用水中，加热至40℃，然后经引流管注入盆腹腔浸泡，夹闭引流管，术后4h将夹闭的引流管开放。对照组关腹后不向盆腹腔注入液体，开放引流管，常规结束手术。

两组患者待术后肛门排气，开始饮水、流质饮食，根据患者个体术中及术后情况逐渐过渡到半流质饮食，然后拔除腹腔引流管。

1.3 观察指标

监测两组患者术后第1d、第3d、第5d白细胞、血小板计数、肝肾功能异常、恶心呕吐、腹泻等毒副作用情况。观察记录两组患者术后肠道功能恢复时间以及术后腹腔出血、腹腔感染/脓肿、切口愈合不良、肺部感染、术后肠梗阻、吻合口漏等不良并发症发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件分析处理研究数据，计量资料用平均数 ± 标准差（±s）表述，采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异具有显著统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料情况

本研究入组患者共80例，分为研究组（40例）和对照组（40），两组患者一般资料包括性别、年龄、肿瘤部位、手术时间、出血量、病理分期、肿瘤大小、分化程度以及是否存在脉管/神经侵犯，各组变量间差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 两组术后肠道功能恢复及并发症情况

两组患者在术后恢复肠排气排便、拔管及住院时间上无明显差异（均P＞0.05）。研究组和对照组并发症发生率分别为30.0%和37.5%（χ2=0.503，P=0.478），差异无统计学意义。见表2。

2.3 两组患者术后毒副作用情况

研究组和对照组患者术后主要毒副作用，如白细胞、血小板计数、肝肾功能异常、恶心呕吐、腹泻、神经毒性及过敏反应比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

3 讨论

随着医学诊疗技术的逐步发展，胃肠道恶性肿瘤的手术治疗取得了巨大进步，但术后远期生存率却无明显改善，主要原因为术后肿瘤复发转移，多见于肝肺转移，而术后腹腔种植转移也是治疗失败的重要原因之一，有研究表明[6]，约7%～15%的患者在手术初期即已存在腹腔种植转移，另有4%～19%的患者是在根治术后出现。后者主要与术中术者操作引起癌细胞脱落散播、机体免疫下降、手术刺激癌灶增殖生长等关系密切。一直以来，化疗在预防和治疗恶性肿瘤复发、转移上起着重要作用，但由于人体“腹膜-血浆屏障”的存在，传统单纯全身静脉化疗无法有效地作用于腹膜转移灶。目前术后早期腹腔化疗联合静脉化疗已经成为预防和治疗消化道恶性肿瘤术后腹腔种植和远处转移的重要手段。早期腹腔化疗主要有以下优势：（1）稀释后的化疗药物可充满各组织间隙，与游离癌细胞充分接触，起到更直接的杀伤作用；（2）腹膜为半透膜，抗肿瘤药物吸收通过缓慢，故腹腔内滞留时间更长，病灶局部药物浓度更高，其值可达到同一时间血浆药物浓度的20-1000倍[7-8]；（3）腹腔化疗药经门静脉入肝，可清除肝脏实质微小转移灶，同时由于肝脏的首剂效应，药物全身不良反应小。

理想的腹腔化疗药物应具备腹腔通透性低、腹膜刺激性小、肿瘤组织穿透能力强、血浆清除速率快等特点[9]。目前，应用于临床腹腔化疗的常见药物有环磷酰胺、铂类制剂和氟尿嘧啶缓释制剂等，其中铂类化合物应用较多，主要机制是通过阻止DNA解旋解链以及转录、复制过程，干扰肿瘤细胞周期运行，最终诱导肿瘤细胞凋亡，达到抗癌作用。以顺铂为代表的早期第一代铂类药物，因在临床应用中发现其胃肠道副反应及肝肾毒性较大，故应用受到了限制。第二代铂类药物卡铂虽然胃肠道副反应及肝肾毒性轻，但却存在明显的骨髓抑制且与顺铂具有交叉耐药性。第三代抗肿瘤新药洛铂为乳酸合铂，具有抗癌谱广，水中溶解度高，稳定性好，抗癌活性强等特点，除对血小板有一定程度抑制外，其肝肾毒性、耳毒性、神经毒性及消化道毒性较轻微[10]，相比第一、第二代铂类药物更具优势。此外，洛铂的静脉推荐剂量多为50mg/m2，目前临床上腹腔用药剂量也参照该标准，当药物浓度为120mg/L时，洛铂对结直肠癌侵袭和迁移能力的抑制率可达到 (91.67±2.57)%[3]。本研究中患者术中使用洛铂剂量为50mg，并溶解于500mL灭菌注射用水中，符合理论安全标准。

本研究两组患者均严格按照纳入标准筛选，一般情况比较差异无统计学意义，故具有可比性。经过对本研究数据分析得出，两组患者术后肠道功能恢复时间无显著差异，虽然研究组术后并发症率低于对照组，但差异无统计学意义，表明洛铂腹腔化疗并不影响患者术后肠道功能的恢复，也不增加患者术后并发症的发生。两组患者术后毒副反应情况，如白细胞计数、血小板计数、肝肾功能异常、消化道副反应及其他系统不良反应差异也无统计学意义，虽然洛铂最常见的副作用为血小板抑制，但本研究中使用洛铂剂量较小，研究组患者术后5天内的血小板计数并无明显减少，故可证实其安全性。本研究结论也与相关文献报道结论相符[11-12]，由此可见，结直肠癌术中行小剂量洛铂腹腔化疗是安全可行的，值得推广应用。

需说明的是，本研究主要目的是为了观察在安全剂量范围使用洛铂术中腹腔化疗，人体是否耐受，故未对洛铂腹腔化疗能否降低结直肠癌术后复发、转移及提高预后生存作进一步随访说明。由于本研究样本含量较小，且随访调查尚未完成，关于洛铂应用于胃肠道恶性肿瘤术中腹腔化疗的近期安全性、最佳药物应用剂量及远期预后，有待更多大样本临床性研究来进一步明确证实。