单侧cN0甲状腺癌病人中央区淋巴结转移特性及其预防性清扫

刘 威， 王 聪， 薛安慰， 赵骏杰， 王正林

（复旦大学附属中山医院普外科，上海 200032）

甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid carcinoma,PTC)是甲状腺癌最常见的组织类型，大多数进展缓慢、恶性程度较低，但早期易发生淋巴结转移。中央区淋巴结(central compartment lymph node,CLN)是PTC最早和最常发生转移的部位，未清除转移的淋巴结易导致局部复发。因此对于术前或术中证实CLN转移(CLN metastasis,CLNM)的病人需行根治性清扫，这在国内、外已成共识[1]。但对于术前临床检查阴性的CLN(cN0)，是否行预防性CLN清扫(prophylactic CLN dissection,PCLD)目前仍存在不少争议[2]。PCLD有助于清除中央区潜在转移淋巴结，达到更彻底的肿瘤根治效果，但担心其增加喉返神经损伤[3]。本研究回顾性分析342例行单侧甲状腺腺叶、峡部切除加PCLD病人的临床病理特征与CLNM的相关性，以及PCLD在单侧cN0PTC病人治疗中的意义。

资料与方法

一、一般资料

2016年1月至2018年12月间共2 245例病人在我院行PTC根治术，按下述标准筛选后共342例入组。包括如下：①初次行甲状腺手术；②术前检查未提示CLNM；③手术方式为单侧甲状腺腺叶、峡部切除加PCLD；④术后病理检查结果为PTC；⑤既往无头颈部手术和放疗史；⑥未合并其他类型甲状腺癌；⑦无其他恶性肿瘤病史。342例病人中，男 132例(38.6%)，女 210例(61.4%)，男女比约 1∶1.6；平均年龄为(42.9±12.0)岁。 收集病人的临床资料，包括性别、年龄、肿瘤直径、包膜侵犯、腺体外侵犯、病灶数量、CLN个数、术后并发症发生等。

二、手术操作

手术由年甲状腺手术超过500例的专科医师实施。术前常规告知病人及家属PCLD的潜在价值和并发症发生风险，并根据病人及家属的意愿选择是否行PCLD。CLN清扫范围参考2015年美国甲状腺学会的甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[1]，上界为舌骨下缘，下界至胸骨上窝，侧方为颈动脉鞘内侧缘，背侧至椎前筋膜，包括气管前、气管旁和喉前所有的淋巴结和脂肪组织。本研究单侧PCLD清扫至气管对侧缘。PCLD过程中全程显露喉返神经，尽可能避免过度牵拉和热损伤，必要时借助神经监测仪定位喉返神经并监测其功能。术中注意对甲状旁腺的识别，对于意外切除或不能原位保留的甲状旁腺即刻自体移植。

三、术后并发症

严重的术后并发症发生为需再次手术处理的颈部血肿、暂时性或永久性喉返神经损伤。喉返神经损伤表现为术后声音嘶哑、失声，甚至严重呼吸困难。其主要诊断依据根据临床症状及喉镜检查。喉镜下发现声带麻痹超过6个月，为永久性喉返神经损伤。

四、统计学处理

应用SPSS 20统计软件进行分析。计量资料两组间差异比较采用独立样本t检验。计数资料两组间差异比较采用卡方分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本资料

清扫中央区淋巴结的中位数为4(0～18)枚。188例出现CLNM，转移发生率为55.0%(见表1)。

表1 CLNM的相关分析（%）

二、CLNM的单因素分析

根据是否存在CLNM分组，并对各研究因素进行t检验或卡方分析。与无CLNM组病人相比，CLNM 组病人年龄小(P＜0.001)、男性多(P＜0.001)、肿瘤最大径较大 (P=0.001)、甲状腺包膜侵犯多 (P=0.046)和 CLN 数目多(P＜0.001)，而 BRAF V600E 基因的表达与CLNM无显著相关性(P=0.2)(见表1、2)。

三、术后并发症

CLNM组有1例术后出现颈部血肿并再次手术，1例出现暂时性喉返神经损伤。无CLNM组1例术后出现暂时性喉返神经损伤，两组间差异无统计学意义。两组均无永久性喉返神经损伤发生(见表1)。

四、CLNM密度的单因素分析

研究CLNM组性别、年龄、肿瘤直径、包膜侵犯及腺体外侵犯与CLNM密度的关系，采用t检验分析。CLNM密度=CLNM/CLN总数(%)。结果显示，男性(P=0.023)、包膜侵犯(P=0.004)的病人具有较高的CLNM密度(见表3)。

表3 CLNM密度的相关分析（n=188）

五、BRAF V600E的单因素分析

根据是否存在BRAF V600E分组，对各研究因素采用t检验或卡方分析。与无BRAF V600E组病人比较，有BRAF V600E组病人年龄大(P=0.003)、包膜侵犯多(P=0.005)。BRAF V600E与病人性别、CLNM及病灶数量无明显相关(见表2)。

表2 BRAF V600E的单因素分析

讨 论

PTC是一种早期就容易出现淋巴结转移的甲状腺癌，而中央区是最早和最常发生转移的部位[4]。治疗性CLN清扫已得到广泛认可。是否应行PCLD，存在争议。PTC恶性程度低，总体预后好，5年生存率为84.3%[5]，因此，较难通过中、短期生存率的比较来评价PCLD在PTC中的作用。目前，大多认为PCLD的价值在于降低局部复发率[6]。PCLD的积极意义还在于使术后TNM分期更准确，有助于制定更精准的术后治疗方案，如更积极的促甲状腺素抑制治疗。

随着手术范围的扩大，喉返神经损伤的概率是否会升高存在争议[7]。本研究纳入342例病人，均由大手术量的甲状腺专科医师完成，术中强调对喉返神经的保护，有2例(0.6%)出现暂时性喉返神经损伤。CLNM组与无CLNM组术后并发症发生比较，差异无统计学意义。因此，在充分保护喉返神经的前提下PCLD是安全的，对降低复发病人二次手术并发症发生及术后准确分期具有积极的临床意义。

既往多项研究发现，男性病人颈部淋巴结转移发生率高于女性[8-9]，且≤45岁可作为颈部淋巴结转移的独立预测因子[8]。本研究CLNM也多见于男性和年轻病人，与文献报道一致。另有研究认为，CLN复发的二次手术与PCLD比较，并发症发生率高[3,10]。由于PTC为惰性肿瘤，预后好，预期生存时间长，因此对于年轻男病人的处理应更积极，减少局部复发带来的不良后果，PCLD就更为必要。

肿瘤最大径一直被认为是PTC进展的重要影响因素，较大的肿瘤与颈部淋巴结转移相关[8,11]。2015年版美国甲状腺协会(ATA)仅推荐对肿瘤直径＞4 cm的PTC行PCLD[1]。本研究342例病人中，CLNM发生率为55.0%，其中PTC最大径≤0.5 cm的CLNM发生率为38.2%，PTC最大径在0.6～1.0 cm的CLNM发生率为50.3%，PTC最大径＞1.0 cm的CLNM发生率为72.6%。虽然直径较小PTC的CLNM发生率相对较低，但即使直径2 mm的PTC也可发现CLNM。因此，笔者建议不论肿瘤大小，术中应常规行CLN清扫。

本研究发现CLNM更多见于侵犯包膜的PTC。可能是因为甲状腺包膜侵犯后肿瘤细胞易进入淋巴网进而转移至淋巴结。同时，本研究还发现CLNM的病人可检出更多CLN。或许与肿瘤淋巴结转移相关炎症反应有关，淋巴结转移导致局部微环境改变，从而引起炎症系统反应进而使CLN增多[12]。因此，术中发现中央区脂肪淋巴组织多而厚，提示淋巴结转移概率升高，则需更精细和彻底的清除手术。其他影响CLNM的因素中，腺体外侵犯(即PTC侵犯甲状腺周围纤维组织、肌肉、神经、气管等)是较为公认的指标，也是2015年版ATA推荐行PCLD的另一个指征[1]。本研究术后石蜡病理检查结果未发现腺体外侵犯与CLNM相关，或许与腺体外侵犯病例样本量较少有关。

BRAF V600E是PTC病人最常见的一种基因突变，发生率为29%～88%[13]。该基因突变是否与PTC的多种不良预后因素(如性别、肿瘤直径、包膜侵犯和CLNM等)有关尚存争议。最近研究报道，BRAF V600E或许通过增加PTC包膜侵犯而增加复发危险度，并影响疾病的TNM分期[14]。本研究BRAF V600E突变的发生率为71.8%，其与PTC包膜侵犯显著相关，而与CLNM不相关。本研究未发现BRAF V600E与性别、肿瘤最大径、病灶数等相关，与文献报道一致[14]。

转移淋巴结密度是一项反映淋巴结转移程度的指标。胃癌病人转移淋巴结密度越高，预后越差且更易复发[15]。甲状腺癌CLNM密度有何意义尚无相关报道。本研究结果显示，男性、包膜侵犯的病人具有更高的CLNM密度。男性、包膜侵犯均为甲状腺癌的不良预后因素。提示更高的CLNM密度或许与甲状腺癌的不良预后相关。这需要更长时间的随访研究进一步证实。

本研究作为较大样本量的单中心回顾性研究，病人入组标准严格，手术均由大手术量的甲状腺专科医师完成，研究结果可为筛选PTC行PCLD提供一定的参考。但本研究也存在局限性，纳入的为2016年1月至2018年12月间手术的病人，随访时间较短，无法取得病人中、远期的随访资料。

综上所述，术前单侧cN0PTC病人CLNM与性别、年龄、甲状腺包膜侵犯及肿瘤最大径相关。男性、包膜侵犯的病人具有较高的CLNM密度。PTC行PCLD后并发症发生率并未明显升高，对于合并危险因素的PTC病人PCLD是必要且安全的。