临床药师对非小细胞肺癌患者门诊口服靶向药物的患者教育及不良反应管理

吴通，孔天东，张彦华，苏田丽，陈露，张玉洁，刘丹娜*（.河南大学肿瘤医院（郑州市第三人民医院）临床药学部，郑州 450000；.河南大学肿瘤医院（郑州市第三人民医院）肿瘤内科，郑州 450000）

近年来，随着各种抗肿瘤靶向药物进入临床，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者生存预后有很大改善[1]。EGFR突变阳性在中国肺腺癌患者中很常见，在所有NSCLC 患者的口服靶向药物中，使用最广泛的是表皮生长因素受体抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）[2]。目前在国内上市的该类药物共有三代，第一代包括厄罗替尼、吉非替尼、埃克替尼，第二代包括阿法替尼和达克替尼，第三代包括奥希替尼和阿美替尼。自2017年来，多数EGFR-TKIs 类药物进入了门诊大病医保报销。EGFR-TKIs 类药物具有良好的安全性，相比于化疗，EGFR-TKIs 的不良反应相对轻微，且大多数可以耐受，但仍有部分患者因各种原因或者ADR 停药或者中断治疗，影响疗效。门诊取药院外居家口服靶向药物治疗的肺癌患者，不方便和主管医师经常沟通，常因特殊不良反应而随意减量或停药，影响疗效，患者的用药依从性较差，因此需要专业人员对患者院外用药进行有效指导和ADR 管理。

肿瘤药师经过专科培训，能为癌症患者提供循证护理，包括恰当的治疗建议，评估药物的效果，监测药物的相互作用以及处理不良反应等，且肿瘤药师在抗癌药物及其ADR 方面，相比护理随访人员，具有更优的专业背景，能更有效地提供患者教育、ADR 监测和管理方案等。

基于以上原因，我们开展了一项临床药师主导干预下的某三级肿瘤医院门诊肺癌患者院外服用EGFR-TKIs 的指导及不良反应管理，评价临床药师的作用。

1 资料与方法

1.1 入组患者

入组标准：① 病理学确诊为NSCLC；②EGFR基因检测示敏感突变（包括L858R、19DEL、T790M 以及少见突变）；③年龄18 岁以上；④ 无合并严重感染；⑤ 拟门诊开药口服靶向药物治疗；⑥ 体力状况评分0 ～2 分。排除标准：① 患者不能自行到门诊取药；② 体力状况评分3 分或以上；③ 吞咽困难，难以经口服途径使用靶向药物；④研究者认为需要排除的患者。

所有入组患者在第一次门诊处方取EGFRTKIs 类药物之后，均由主管医师和临床药师询问是否愿意参加本项目，并进行电话随访。临床药师负责院外用药指导和电话随访，讨论的内容主要包括用药的初始剂量、用药期间可能潜在的不良反应风险以及处理等。所有需要调整用药剂量或者停药的建议都会传递给主管医师，并由主管医师决定。因该项研究的电话随访及处理为患者院外口服药物的常规标准处理流程，为观察性数据的匿名分析，经本院伦理委员会批准后（批准文号：2017-07-009-K12），并不需要患者签署知情同意书。

1.2 临床药师随访内容

EGFR-TKIs 类药物主要的ADR 为皮疹、腹泻、口腔黏膜炎、甲沟炎、皮肤干燥、乏力、食欲下降等[3-5]。临床药师每周电话联系患者或其家属，了解患者用药情况、不良反应发生情况并进行相关处理。

1.3 不良反应管理

在使用EGFR-TKIs 类药物期间，临床药师根据各个药物的说明书以及已经公开发表的文献，对具体的ADR 处理提出管理建议，并进行进一步的随访。

1.3.1 腹泻 腹泻是EGFR-TKIs 常见的ADR，根据发生频率及轻重，可分为5 级[6]。第二代药物阿法替尼最常出现，而其余药物发生频率相对较低[7-10]。

在服药前临床药师告知患者EGFR-TKIs 治疗期间应保持低脂低纤维素饮食，少食辛辣刺激食物、少用奶制品、橘子汁、葡萄汁、酒精、咖啡因等易导致腹泻的食品；在与临床药师沟通前，不得自行服用泻药。当患者主诉腹泻时，临床药师需要获得患者接受EGFR-TKIs 治疗开始前4 周左右的大便信息，以便更好地评估EGFR-TKIs 导致腹泻的状况；并收集患者同时服用的其他药物，评估药物对消化系统潜在的影响，对可能导致消化系统不良反应的药物相互作用也应进行评估。

当发生腹泻时，建议患者口服使用非处方药物洛哌丁胺或蒙脱石散。当临床药师判断腹泻没有得到充分控制时，需要评估患者是否正确使用了非处方药物洛哌丁胺或蒙脱石散。如果怀疑患者没有按照医嘱服用，建议患者每次稀便后重复服用常规剂量的上述药物。当患者主诉腹泻频繁发生，并且使用洛哌丁胺、蒙脱石散等非处方药疗效不佳时，临床药师叮嘱患者到主管医师处进一步评估。

1.3.2 皮疹或皮肤反应 使用EGFR-TKIs 治疗之前，临床药师对患者及其家属进行患者教育：①EGFR-TKIs 药物所致的皮疹不具有传染性；② 皮疹与普通痤疮具有差别，部分非处方药类的痤疮治疗药物缺乏疗效；③ 每日保持皮肤清洁与湿润，局部可涂抹保湿乳霜，并注意防晒；④ 治疗过程中需穿宽松、透气的鞋子，坚持温水沐足后涂抹润肤霜。当患者皮疹过多居家处理无效或难以忍受时，会推荐他们到主管医师处进一步评估。

1.3.3 口腔黏膜炎 EGFR-TKIs 药物所致的口腔黏膜炎发生率及严重程度存在一定差异，阿法替尼最高，吉非替尼和奥希替尼较低[11]。其中，吉非替尼所致所有级别口腔黏膜炎的发生率在17%～23.9%，3 级及以上的发生率＜1%；厄洛替尼所致的口腔黏膜炎的发生率在8%～13%，3 级及以上的发生率为1%；阿法替尼所致口腔黏膜炎的发生率在51.9%～72.1%，3 级及以上的发生率在4.4%～8.7%；奥希替尼所致口腔黏膜炎的发生率在15%～29%，3 级及以上的发生率＜1%[12-13]。

临床药师电话随访患者，及时发现并干预1 ～2 级口腔黏膜炎，防止发展成3 级及以上口腔黏膜炎。教育所有患者若发生口腔黏膜炎，可以使用苏打盐水漱口或专用的漱口水；每日自行完成口腔检查、口腔清洁，保证每日均衡营养及水的摄入，禁烟酒，禁用含有酒精的含漱剂，唇部干燥可使用无刺激性油膏；如果口腔黏膜炎疼痛难忍或进一步加重，要及时返院就医。

1.3.4 甲沟炎 服用EGFR-TKIs 患者中，甲沟炎的发生率在4%～56.8%，≥3 级的发生率在0 ～11.4%[14-15]。当患者出现甲沟炎时，临床药师建议每日使用润肤剂，若症状持续，建议局部外用硝酸银、抗菌药物或类固醇涂抹；若症状加重，建议患者到主管医师或皮肤科医师处就诊。

1.4 数据搜集及统计学分析

本研究共搜集2017年10月－2020年6月河南大学肿瘤医院门诊使用EGFR-TKIs，包括使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼共5 种药物口服治疗的肺癌患者。在开始EGFR-TKIs 治疗时收集患者年龄、性别、开始日期、起始剂量、突变类型和历史治疗方案等。在电话随访期间，记录ADR 的频率和任何与之相关的治疗，以及靶向药物的剂量变化，同时每月检查电子病历，以确定是否有任何相关变化。本项目采用SPSS 26 统计分析，计数资料采用构成比表示，使用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

本项目共有122例初始EGFRm ＋NSCLC患者接受了EGFR-TKIs 治疗。截止数据分析时间2020年6月，共有70例患者停止了EGFR-TKIs治疗，52例仍在继续治疗。在开始治疗的12 周内，临床药师每周电话随访，之后每月随访。最长用药时间超过两年。患者的基本信息见表1。

表1 入组患者的临床特征(n ＝122)

2.2 不良反应发生情况及用药管理

共有122例患者服药，其中吉非替尼为75例，埃克替尼为14例，厄洛替尼为5例，阿法替尼为9例，奥希替尼为19例。ADR 发生率以皮疹最多（75.4%），其次为腹泻（29.5%）、口腔黏膜炎（26.2%）和甲沟炎（19.7%）。因腹泻中断治疗的有7例，皮疹有4例，口腔黏膜炎有2例，甲沟炎有1例，还有1例因间质性肺炎停药，因ADR 停药的共有15例（12.3%）。ADR 由患者和/或其家属处理，采用药师提供和推荐的干预措施。各种ADR 的发生情况以及用于治疗不同ADR 的药物和管理策略见表2。

2.3 各项干预措施使用情况分析

随访期间主要采取的干预措施为患者教育、剂量调整、暂停口服EGFR-TKIs 药物、使用非处方药、使用处方药等。在122例患者中，患者教育的推荐率及接受率均为100%；剂量调整的接受度为82%；暂停口服靶向药物的接受度为76%；共有55 人推荐使用非处用药，接受度为98%；40 人推荐使用处方药，接受度为90%。目前仍在接受EGFR-TKI 治疗的患者有52例，因各种ADR 停药的患者有15例，因其他原因停药的55例。其他原因停药的主要因素为疾病进展（n＝51），还有4例因个人原因停药。临床药师推荐的各项干预措施的使用情况在各亚组之间差异无统计学意义（P＞0.05），结果见表3、4。

3 讨论

真实世界的口服抗癌药物研究表明，许多患者（20%～47%）用药依从性较差，不能按时按量服药，从而影响疗效[16-18]。追踪原因，主要与ADR有关，另外患者及家属也缺乏对按时按处方服药重要性的了解[17-18]。而临床药师有可能在癌症患者院外口服药物治疗过程中，发挥重大作用[19]。

近年来，居家药学服务模式逐渐在国内兴起。居家药学服务是在药学服务的基础上延伸至家庭用药管理的服务，对各种慢性病居家管理十分重要[20]。该模式最早由美国学者于1990年提出，医师开具处方后，药师参与药物治疗管理[21]，其服务重点是独立或配合专科医师、全科医师、家庭医师开展药物治疗管理[22]。

许多居家治疗的患者经常不能按时或遵医嘱口服药物，有时对减轻ADR 的非处方药，例如洛哌丁胺、蒙脱石散等，需要反复交代服用方法、时间，才能正确使用，这需要药师持续随访跟踪。因此，由临床药师主导的本项目，对患者的价值主要体现在干预措施的高接受率上患者教育的接受率为100%。另外，对非处方药的使用和建议也得到了很好的认可，绝大多数患者也接受处方药物的建议，共推荐55 人，只有1 人未接受，接受率为98%。相比其他干预措施，临床药师推荐的剂量调整和暂停口服EGFR-TKIs 的次数较少，推荐率分别为36%和17%，主要是因为医师和患者均担心降低剂量会影响疗效。推荐剂量调整的患者共有44 人，有8 人未接受剂量调整，接受率为82%；建议给予暂停药物的21 人，有5 人未接受，接受率为76%。相比其他干预措施（接受度均＞90%），剂量调整和暂停口服接受度相对较低。实际上，以往的研究已经证明，在使用EGFR-TKIs 的过程中，以耐受性为导向的剂量调整可以改善ADR，而不影响疗效[23]。在药师推荐使用处方药方面，目前仍在治疗的患者以及已经停药的患者接受率无明显区别。

对肿瘤慢性病患者，尤其是居家口服抗肿瘤药物的患者，成功的全程、连续患者教育以及ADR 管理可以帮助患者在不影响治疗效果或治疗周期的情况下更好地接受治疗。本观察性研究表明，由药师积极参与主导的患者教育、ADR监测和持续支持可能有助于在真实社区环境中管理EGFR-TKIs 相关的ADR，并提高患者用药依从性。对院外服药的患者来说，ADR 如果没有得到充分的控制，可能会降低持续用药的依从性。因此，确保患者按时按剂量服药需要药师定期随访，并在患者和医师之间建立协作和支持关系。

表2 不良反应发生情况

表3 药师干预措施对比

表4 不同药物剂量调整及暂停原则

本项目主要是一项单臂的描述性研究，缺乏对照组，尚无法明确在药师干预下，患者用药依从性提高的百分比，以及不良反应管理对生存结局的影响。