浅谈钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在肾脏疾病的应用

章晓燕

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类全新作用机制的降糖药物。目前共有7个SGLT2抑制剂单方药物上市,分别为达格列净、卡格列净(坎格列净)、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净,其中达格列净、卡格列净和恩格列净已在国内上市。

作用机制

降糖作用生理条件下,每天160～180g葡萄糖经肾小球滤过进入肾小管,其中90%通过S1段的SGLT2被重吸收,10%通过S3段的SGLT1被重吸收,因此,肾脏对葡萄糖的重吸收与SGLT2密切相关。选择性阻断SGLT2可减少肾小管对葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖排泄,进而降低血糖水平。

降糖以外的肾脏保护作用(1)改善肾小球高滤过:肾小球高压、高灌注以及代偿性升高的估算的肾小球滤过率(eGFR)是糖尿病肾脏损害的早期表现。肾小球高灌注通常涉及神经血管机制和管球反馈机制。在糖尿病慢性高血糖情况下,近端肾小管SGLT2高表达,重吸收葡萄糖增加,随之共转运的Na+增加,导致流经致密斑的肾小管液Na+/K+/2Cl-浓度降低,致密斑就会发出类似于循环血量不足导致肾小管液电解质浓度降低的信号调控,入球小动脉扩张,导致肾小球高压、高灌注和高滤过。选择性阻断SGLT2可通过调节致密斑来降低肾小球高滤过。(2)其他潜在的肾脏保护作用:SGLT2 抑制剂还具有减轻体重、减轻容量过负荷、降压和降低血尿酸水平的作用。

肾脏适应证和剂量推荐

2型糖尿病合并糖尿病肾脏病(DKD)患者EMPA-REG OUTCOME研究证实恩格列净可延缓2型糖尿病患者DKD进展。CREDENCE研究是全球首个降糖药物的肾脏结局研究,证实卡格列净可显著降低2型糖尿病DKD患者的肾脏不良事件。SGLT2抑制剂是除肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂外首个经循证医学证明可延缓DKD进展的药物。SGLT2抑制剂可单独使用,也可与其他口服降糖药物及胰岛素联合使用。由于SGLT2抑制剂药理作用依赖eGFR,故要求患者eGFR>45 ml/(min·1.73 m2),eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)禁用。国内已上市的达格列净、卡格列净和恩格列净推荐起始剂量分别为5 mg、100 mg和10 mg,根据血糖控制的需求及是否耐受可调整至最大剂量10 mg、300 mg和25 mg,每日一次口服。达格列净和恩格列净餐前或餐后均可服用,卡格列净需在第一次正餐前口服。具体药动学参数参见表1。值得注意的是,SGLT2抑制剂仅在血糖水平得到有效改善时,才能显示出其对DKD的肾脏保护作用,所以临床使用中切不可脱离血糖达标而期望达到SGLT2抑制剂的肾脏保护作用。

表1 国内已上市SGLT2抑制剂的药动学参数

合并2型糖尿病的蛋白尿患者鉴于SGLT2抑制剂具有降低肾小球内高压、高灌注和高滤过的作用,作者曾在合并2型糖尿病的少到中等量蛋白尿患者中探索性使用了恩格列净治疗,原发病主要包括系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病等,剂量推荐同2型糖尿病DKD患者,观察到加用SGLT2抑制剂后有轻度蛋白尿下降的现象。DAPA-CKD研究证实达格列净可降低伴或不伴2型糖尿病的慢性肾脏病患者的肾脏终点事件发生率和全因死亡率，但不同种类的SGLT2抑制剂是否存在差异,尚需进一步更充分有力的循证医学证据。

临床应用的安全性及处理原则

泌尿生殖系统感染SGLT2抑制剂增加尿糖排泄,提高了泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度,导致细菌和霉菌感染的机会增加。但多为轻～中度感染,常规抗感染治疗有效,女性较男性感染发生率稍高。建议使用前询问病史,半年内反复发生泌尿生殖感染的患者不推荐使用;在使用过程中,如果发生感染并需要抗感染治疗时建议暂停SGLT2抑制剂;感染治愈后,可继续使用。使用SGLT2抑制剂过程中,尤其是使用的第一个月,需要关注患者是否出现泌尿生殖道感染的症状和体征。使用SGLT2抑制剂的患者,建议注意个人外阴部卫生,适量饮水,保持小便通畅,减少感染的发生。

糖尿病酮症酸中毒SGLT2抑制剂可导致肾小管液Na+浓度升高,由于Na+和酮酸在集合管中协同转运,可导致酮酸重吸收增加,这可能是SGLT2抑制剂诱导酮体升高的原因。该作用在大多数患者中是无症状的,但存在胰岛素剂量突然下降、食物摄取量减少、血容量不足、急性炎症、手术、创伤或酗酒等诱发因素时,可能诱发糖尿病酮症酸中毒,须停用SGLT2抑制剂。

急性肾损伤鉴于SGLT2抑制剂具有降低肾小球高压、高灌注以及高滤过的作用,启动SGLT2抑制剂治疗前应检查肾功能,并根据肾功能判断是否可以启动治疗,肾动脉狭窄高风险患者应排除肾动脉狭窄后再启动治疗。治疗过程中应定期随访肾功能,并根据eGFR水平决定肾功能随访频率,eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的患者建议启动治疗后2～4周即随访肾功能。如治疗过程中血清肌酐较基线升高>30%,建议SGLT2抑制剂剂量减半;减量后如血清肌酐较基线升高<15%,可以继续使用;减量后如血清肌酐较基线升高仍>15%,建议停药。合并容量不足、心功能不全或联合使用RAS阻断剂、利尿剂、非甾体类消炎药的患者,急性肾损伤风险增加,SGLT2抑制剂起始剂量应减半,并增加肾功能随访频率,必要时停用SGLT2抑制剂。