钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在肾脏疾病中的应用

张 宏 陈 平,2

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新兴的降糖药物,可控制血糖,降低糖化血红蛋白(HbA1c)和减轻体重,且发生低血糖风险较低。近年来一些大型的临床随机对照试验(RCT)显示了SGLT2抑制剂在2型糖尿病(T2DM)患者高危进展患者中心肾保护的研究结果。

SGLT2抑制剂的作用机制

降糖作用机制肾脏在人体的葡萄糖转运和代谢中起重要作用。正常成人每天约180g葡萄糖通过肾小球过滤,但所过滤的葡萄糖绝大部分通过主动转运过程从近曲肾小管重吸收,而其中90%的葡萄糖重吸收是由位于肾近曲小管S1和S2段的低亲和力、高载量的SGLT2介导的,剩余约10%的葡萄糖由位于S3段近曲肾小管的SGLT1介导。肾脏葡萄糖的重吸收被认为是保持全身葡萄糖动态平衡的最重要机制。

在糖尿病患者中,近端肾小管SGLT2表达增高,肾脏的最大葡萄糖吸收能力(Tm G)以及肾糖阈升高,从而导致高血糖的发生。SGLT2抑制剂通过降低Tm G及降低肾糖阈值,增强葡萄糖排泄,从而导致空腹和餐后血浆葡萄糖水平降低,并改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性,而不刺激胰岛素分泌,因此不增加低血糖的风险,具有独特的独立于胰岛素或胰岛素敏感性的降糖机制。

肾脏保护的作用机制目前大量的临床研究显示SGLT2抑制剂通过抑制表达于肾脏近曲小管的SGLT2,减少肾脏的葡萄糖重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄,在降低血糖和HbA1c的同时,体重和血压也受到不同程度的影响,因此提示SGLT2抑制剂既可通过改善血糖也可通过非葡萄糖依赖性作用发挥肾脏保护作用。然而,SGLT2抑制剂在肾脏功能保护中的具体机制尚未完全阐明。目前认为主要通过以下六个方面发挥作用:(1)SGLT2抑制剂使肾近端小管葡萄糖和钠重吸收减少,致密斑感受Na+浓度增加重建管球反馈,导致入球小动脉收缩和肾小球内超滤的减少,肾小球囊内压降低;(2)通过增加尿液中葡萄糖的排泄降低血糖,可降低肾脏和其他器官的潜在糖毒性,从而降低肾脏炎症/纤维化和损伤;(3)接受SGLT2抑制剂治疗的慢性肾脏病(CKD)患者,血压降低、钠和容量超载减少以及体重的适度降低可能会导致肾和心血管负担的减轻;(4)SGLT2在近端小管中与Na+/H+交换子3(NHE3)膜蛋白共同表达,因此SGLT2抑制剂可能与NO介导的血管舒张及降低肾小球高滤过相关;(5)SGLT2抑制剂与胰高血糖素水平的升高有关,胰高血糖素水平对维持肾功能有重要作用。相对高剂量胰高血糖素对肾脏的影响包括血管舒张和由此引起的肾血浆流量、肾小球滤过率和电解质排泄的增加。同时,胰岛素水平随着SGLT2的抑制而降低,导致脂肪分解和肝糖异生作用增强;(6)SGLT2抑制剂可能与转录因子、缺氧诱导因子水平升高导致的继发于缺血的肾损伤风险降低有关。此外,SGLT2抑制剂肾脏潜在获益的作用机制还可能包括降低动脉僵硬度和血管阻力、降低尿酸水平,以及调节肾脏内和系统内的肾脏血管紧张素醛固酮系统相关。

SLGT2抑制剂肾脏保护的临床证据

SGLT2抑制剂的肾脏保护作用近年来在T2DM人群中开展的心血管结局(CVOT)的系列研究(恩格列净),CANVAS研究(CANVAS和CANVAS-R)(卡格列净)和DE-CLARE-TIMI 58 (达格列净)中逐渐被证实,三项研究一致性显示了SGLT2抑制剂的肾脏获益(次要终点)。而随后公布的首个SGLT2抑制剂肾脏结局(ROT)的大样本RCT-CREDENCE研究首次证实了卡格列净对T2DM合并CKD患者的肾脏获益(主要终点)。

在EMPA-REG研究中,相比安慰剂,恩格列净使肾脏终点(进展至大量蛋白尿,血清肌酐倍增,开始肾脏替代治疗,或因肾脏疾病死亡)的风险下降39%,其中血清肌酐倍增的发生风险降低44%;2)CANVAS研究表明,相比安慰剂,卡格列净可使肾脏复合终点[持续肌酐倍增终末期肾病(ESRD)、因肾脏疾病死亡]的风险下降47%,其中白蛋白尿进展风险降低27%;DE-CLARE-TIMI 58 研究中,在患有或有心血管疾病风险的T2DM患者中,达格列净使复合终点事件(心力衰竭或心血管死亡)的发生率的风险降低了17%,肾脏复合终点[估算的肾小球滤过率(eGFR)下降40%,ESRD和肾脏死亡)的风险下降47%];以肾脏结局作为主要终点的CREDENCE研究,纳入了T2DM合并CKD患者[eGFR 30～90 ml/(min·1.73 m2)]中,卡格列净提前达到了预设的肾脏结局的疗效终点(ESRD、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点)相对风险降低了34%,直接证实了SGLT2抑制剂(卡格列净)具有降糖以外的肾脏保护作用。除此之外,包括了T2DM及非T2DM的CKD患者的SGLT2抑制剂以肾脏结局为主要终点的临床试验(达格列净的DAPA-CKD和恩格列净的EMPA-KIDNEY)研究还在进行中。

SGLT2抑制剂肾脏保护作用的Meta结果及临床意义

肾衰竭的发生是糖尿病肾病最重要的后果之一,也是患者非常关注的问题。一项包括来自六大洲共38 723名SGLT2抑制剂RCT参与者数据的系统回顾和荟萃分析中,总结了目前发表EMPA-REG、CANVAS、DE-CLARE-TIMI58、CREDENCE研究,结果表明与安慰剂相比,SGLT2抑制剂治疗降低了因肾脏疾病而导致透析、移植或死亡的风险33%。SGLT2抑制剂对这一结果的影响在所有研究中是一致的。SGLT2抑制剂治疗可将终末期肾病的风险降低35%,且各研究的治疗效果无差异。根据eGFR和UACR亚组以及在所有四项研究中RAS阻断剂应用的基线,做了进一步分析发现,在逐渐降低的eGFR亚组中,肾脏获益可能会减弱,然而,对于所有eGFR亚组,包括基线eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)的受试者来说,具有明显的单独显著的获益,在这些受试者中,相对风险降低了30%。当受试者以eGFR 60 ml/(min·1.73 m2)为界限时被细分为两组时,仍具有明显且一致的获益。SGLT2抑制剂的作用在基线时肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂的使用者和非使用者之间也是一致的。

由此可见,SGLT2抑制剂可降低透析、移植或因肾脏疾病死亡的风险,并有令人信服的证据表明对其他临床上重要的肾脏结局有益。更为重要的是,在所有基线肾功能水平的患者均显示了肾脏保护作用,即使基线eGFR在30～45 ml/(min·1.73m2)及<30 ml/(min·1.73 m2)的亚组也明显受益。此外,SGLT2抑制剂对急性肾损伤的保护作用缓解了人们对这类药物作用早期的血流动力学机制引起的不良反应风险的担忧。CREDENCE研究进一步支持了SGLT2抑制剂与RAS阻断剂联用的获益。研究结果提供了迄今为止最有力的证据,即SGLT2抑制应常规地提供给有进展性肾病风险的T2DM患者。然而,SGLT2抑制剂对eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)患者的肾脏(以及心血管和安全性)结局的影响仍然是一个重要且尚未解决的问题。

小结:SGLT2抑制剂是T2DM患者新的治疗药物,不仅可以改善血糖控制,其独立于血糖控制的心血管和肾脏保护具有重要的临床意义。这些不依赖葡萄糖的作用提供了将SGLT2抑制剂应用于非糖尿病CKD人群的机会。正在进行的DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY试验将提供这类新型药物在糖尿病及非糖尿病CKD患者是否明确的肾脏获益的重要证据,尤其eGFR较低和蛋白尿水平较高的患者有望获得最大的益处。然而,独特的机制可能也增加了副作用的风险。所以临床使用过程中应个体化治疗,注意其不良反应,使患者获益最大化,潜在危害最小化。