钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的肾脏获益:从理论到临床实践

袁伟杰 管昊晨

糖尿病肾脏疾病(DKD)作为糖尿病最为常见的一种并发症,自发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂[(即血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)]可显著降低蛋白尿和延缓肾脏病进展后,并无新的有效改善DKD,且在临床上应用的药物。鉴于肾小管管腔侧的钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)可通过主动转运机制介导尿糖的重吸收,故抑制SGLT2可增加葡萄糖排泄,使升高的肾糖阈降低,进而降低血糖水平。近年来SGLT2抑制剂开始广泛应用于2型糖尿病(T2DM)的治疗,糖尿病的治疗理念也逐渐由关注血糖达标转向重视心肾结局。因此,探讨SGLT2抑制剂在DKD及糖尿病合并慢性肾脏病(CKD)患者中的临床应用价值有着极其深远意义。

SGLT2抑制剂独立于降糖之外的肾脏保护作用

SGLT2抑制剂的降糖作用依赖于肾脏血浆流量,因此,SGLT2抑制剂批准上市之初仅用于肾功能良好的T2DM患者。然而基础研究及临床实践证明,SGLT2抑制剂具有独立于降糖作用之外的肾脏保护作用,包括减轻体重,降低血压、白蛋白尿,促进抗炎和抗纤维化,改善肾小管氧合状态,调节管球反馈缓解肾小球高滤过状态等。更为重要的是,尽管在CKD4期患者中降糖作用减弱,但SGLT2抑制剂的肾脏保护作用在CKD各个阶段均被保留。随着心血管安全性三大研究项目的完成(EMPA-REG、CANVAS及DECLARE研究),进一步证实SGLT2抑制剂除了降低心血管事件外,还可以持续降低肾脏复合硬终点事件(肌酐倍增、终末期肾病、肾脏疾病死亡),且均与血糖控制无关。

基于肾功能SGLT2抑制剂的使用剂量及选择

临床上在应用SGLT2抑制剂前应充分评估患者肝、肾功能,从小剂量起始口服,并根据血糖控制的具体需求,以及患者的耐受情况调整至最大剂量。由于SGLT2抑制剂非胰岛素依赖的降糖途径,其药理作用依赖于患者估算的肾小球滤过率(eGFR)水平,因此,在SGLT2抑制剂治疗的过程中,应注意监测、随访患者肾功能情况(表1)。对于合并CKD的糖尿病患者,在eGFR合适的情况下可选择在原有降糖药物的基础上联用或替换为SGLT2抑制剂。

表1 基于肾功能SGLT2抑制剂的使用剂量

SGLT2抑制剂的应用时机

2019年中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南指出,对于血糖控制不佳的患者,在二甲双胍等标准治疗的基础上应优先选择SGLT2抑制剂。2020年美国糖尿病协会(ADA)肯定了SGLT2抑制剂对DKD治疗的重要地位,根据是否合并心血管疾病或CKD来决定糖尿病患者的治疗路径。对于已存在心肾疾病或者伴有多重危险因素的T2DM患者,则无论患者血糖情况如何,均应起始SGLT2抑制剂,二甲双胍可作为基础降糖药物保留在治疗方案中。以往的临床经验提示,常用的RAAS阻断剂即使达到最大耐受剂量,有时仍然难以控制蛋白尿的进展。CREDENCE研究结果提示,对于已行RAAS阻断治疗的T2DM伴白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐>300 mg/g)的CKD患者,SGLT2抑制剂可能是合理的治疗选择。在充分使用RAAS阻断剂的基础上,联用SGLT2抑制剂可预防甚至逆转蛋白尿,二者在延缓肾脏病进展,降低肾脏终点事件方面发挥协同作用。因此,在合并肾功能损伤的患者中,更应强调SGLT2抑制剂的早应用、早获益的治疗理念。SGLT2抑制剂使用期间,患者的eGFR水平通常在治疗的最初几周呈现下降趋势,然后在逐渐恢复正常水平,故在应用早期观察到eGFR水平下降时不宜随意停药,通常基线肾功能正常的非CKD患者与CKD患者eGFR的变化规律相似,肾功能正常患者恢复则较快。

CKD患者中使用 SGLT2抑制剂的安全性

由于SGLT2抑制剂并未影响肠道SGLT1对葡萄糖的转运,因此,与二甲双胍相比,SGLT2抑制剂的胃肠道副作用相对较小。同时,由于其非胰岛素依赖的降糖作用,发生低血糖的可能性较低。SGLT2抑制剂在临床应用过程中疗效确切且安全性良好,但仍存在一定的不良反应。(1)泌尿生殖道感染:SGLT2抑制剂导致的持续高尿糖状态可能引起泌尿生殖道感染风险增加,以轻至中度感染为主。虽然最近的大型队列研究表明,SGLT2抑制剂与其他二线抗糖尿病药相比并未增加严重或非严重尿路感染的发生风险。但仍需强调有泌尿生殖道感染史的患者应避免使用SGLT2抑制剂,在用药过程中尤其是第一个月,应密切观察是否出现尿感症状。(2)容量不足相关症状:由于SGLT2抑制剂的渗透利尿作用,如饮水不足或合并有其他引起血容量不足的因素,可引起脱水、低血压、脑梗阻等容量不足的相关并发症,对于CKD患者,建议治疗期间监测低血压体征和症状。对于可能存在体液流失情况的患者,可考虑暂时停药。(3)糖尿病酮症酸中毒(DKA):DKA为SGLT2抑制剂少见但属于严重的不良反应,荟萃分析及临床观察并未发现SGLT2抑制剂有诱发DKA增加的风险,但在临床应用中仍有SGLT2抑制剂相关DKA的案例报道。有DKA病史的T2DM患者可能伴严重的胰岛素缺乏症或成人晚发性自身免疫性糖尿病,其DKA发生风险更高,故应避免使用SGLT2抑制剂。对于出现疲劳、恶心、呕吐或腹痛等症状的患者,即使仅伴有轻微的血糖水平升高,仍应该积极检查患者的血酮体或尿酮体水平,一旦怀疑DKA立即停用SGLT2抑制剂并开始DKA治疗。此外,最新的CREDENCE研究证明,在T2DM合并CKD患者中使用SGLT2抑制剂并未增加下肢截肢、骨折、急性肾损伤或高钾血症的发生风险。因此,SGLT2抑制剂总体安全性良好,一些特定的不良反应需要通过避免危险因素、积极监测症状等加以预防。

总之,针对糖尿病伴肾损伤患者的治疗应综合考虑控制血糖、血压,并能预防心血管并发症及控制肾脏病进展等多个方面,而SGLT2抑制剂基本符合上述要求。临床上在使用SGLT2抑制剂过程中应充分把握药物适应证、副作用、用药时机等问题,并注重患者的个体化精准治疗,以期达到更好的肾脏获益。当然,今后仍需深入研究SGLT2抑制剂在肾脏疾病治疗中的机制,进一步探讨及明确SGLT2抑制在非糖尿病性CKD和1型糖尿病等其他临床疾病中保护肾脏的可行性,为最终指导SGLT2的临床应用提供依据。