钙调磷酸酶抑制剂肾毒性致移植肾损伤1 例并文献复习

王明君，李宁（山西省第二人民医院肾移植透析中心，山西 太原 030012）

钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）、霉酚酸类药物和类固醇的联合用药是肾移植术后免疫抑制标准方案［1］。是因为基于CNI 的免疫抑制方案对预防排斥反应、提高短期移植肾存活率及移植物功能有确定疗效［2］。然而，CNI 的使用会增加肾毒性，这是导致慢性移植物肾病（chronic allograft nephropathy，CAN） 发生的重要因素之一［3］，也是导致慢性移植肾失功的原因之一［4］。我们报道病例为CNI 肾毒性致移植肾损伤的患者。

1 临床资料

患者女性，38 岁。11 年前（2009 年6 月23 日）因“慢性肾小球肾炎（术前未行肾穿刺活检），慢性肾脏病5 期”行同种异体肾移植术（尸体供肾），给予巴利昔单抗（20 mg，D 0）免疫诱导，手术过程顺利，术后口服他克莫司胶囊、吗替麦考酚酯胶囊及甲泼尼龙片三联免疫抑制治疗，肾功能恢复顺利，血肌酐波动于85 ～ 91 μmol/L。出院后定期复查，肾功能稳定。

术后13 个月始，患者停止随访7 个月，至2011 年1 月（术后20 个月）就诊时发现血肌酐152 μmol/L，他克莫司谷值浓度8.5 ng/ml，就诊时免疫抑制方案为（他克莫司胶囊用量3.5 mg/d，吗替麦考酚酯胶囊1.0 g/d 及甲泼尼龙片4 mg/d）， BP：120/73 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），尿量约2 000 ml/d，移植肾彩超提示移植肾血流信号丰富。门诊给予减量免疫抑制剂，效果欠佳，血肌酐1 个月内逐渐升至190 μmol/L，于是收入院进一步诊治。既往否认高血压、糖尿病、心脏病病史。入院后辅助检查：① 血常规：白细胞5.1×109/L，血红蛋白108 g/L，血小板314×109/L；② 尿常规：尿蛋白±，比重1.015，尿糖-，潜血-，白细胞-，余正常；③ 血生化：血肌酐190 μmol/ L，尿素8.1 mmol/L，血尿酸310 μmol/L，估算肾小球滤过率 50.1 ml/min，肝功能及血脂正常；④ 他克莫司谷浓度：7.1 ng/ml；⑤ 群体反应性抗体（panel reactive antibodies，PRA）：阴性；⑥ 移植肾彩超：移植肾大小正常（11.3 cm×5.1 cm），移植肾输尿管未见扩张，移植肾彩色血流信号丰富，弓状、叶状、段状RI 分别为0.61、0.61、0.62；肾门部彩色血流未见明显异常；⑦ 泌尿系B 超：未见异常。

图1 移植肾病理穿刺结果

入院后给予行移植肾病理穿刺，移植肾病理提示：① 光镜：病理检查呈肾间质纤维化伴肾小管萎缩（图1）； ② 电镜：肾小球上皮细胞足突阶段性融合，未见电子致密物。肾小管萎缩，肾间质胶原纤维增生伴淋巴、单核细胞浸润。病理诊断：亚急性肾小管间质肾病。结合临床及病理诊断，提示钙调磷酸酶抑制剂肾毒性致移植肾损伤。

治疗措施：使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target inhibitor，mTORi）为 主 的 基础免疫方案替代CNI。具体方案：将他克莫司胶囊转换为西罗莫司（1 mg，1 次/ d），联合吗替麦考酚酯胶囊（0.25 g，2 次/ d）及甲泼尼龙片（4 mg，1 次/ d）三联免疫抑制，目标西罗莫司谷浓度5 ～8 ng/ml；重组人促红细胞生成素纠正贫血。转换治疗后肾功能逐渐恢复（表1）。

表1 转换后血肌酐、血红蛋白变化

随访9 年，免疫抑制方案：西罗莫司片、吗替麦考酚酯胶囊及甲泼尼龙片。肾功能稳定，2020 年7 月16 日（术后11 年1 月）复查：肾功能：血肌酐103 μmol/ L，尿素9.3 mmol/L，估算肾小球滤过率56.71 ml/min；尿常规：酸碱度7，比重1.015，蛋白质（-），潜血（-）；血脂系列：总胆固醇5.73 mmol/L，甘油三酯，2.37 mmol/L，高密度脂蛋白2.16 mmol/L，低密度脂蛋白2.99 mmol/L；西罗莫司谷浓度5 ～ 8 ng/ml。

2 讨 论

虽然CNI 为基础的免疫维持方案在预防排斥反应方面效果良好，但长期使用（特别是血药浓度偏高）会带来明显的不良反应，尤其是慢性肾毒性，表现为慢性移植肾功能减退［5］。Nankivell 等［6］报道，随着CNI 治疗时间延长，移植后CNI 肾毒性显著增加，1 年、5 年和10 年的中度小动脉玻璃样变性患病率：CSA 为5.4%、38.4%和79.1%；他克莫司（tacrolimus，Tac）为4.3%，33.6%，77.2%（P ＝NS）。本病例里面患者失访后再次就诊时伴高血药浓度，符合本病特点。

CNI 包 括Tac 和 环 孢 素（cyclosporine，CSA）。目前关于两者导致的慢性肾毒性机制并不明确。一般认为两者慢性肾毒性呈非剂量依赖性且不可逆。他克莫司多表现为由于肾脏结构改变而导致的肾血流动力学变化。这些结构性的改变累及肾脏的3 个重要组成部分：血管（小动脉透明变性、动脉纤维膜增厚）、肾小管间质（间质纤维化、肾小管萎缩）和肾小球（肾小球硬化）［7］。而环孢素通过改变移植肾的血流动力学，导致肾内血流减少，肾脏滤过清除功能降低，肾脏缺氧缺血导致进一步肾损害［8］。

对于本病的治疗，无论是《中国器官移植临床治疗指南（2017 版）》［9］抑或是《慢性移植肾功能不全诊疗技术规范（2019 版）》［5］推荐建议：有CNI 毒性反应的组织学证据的受者，建议减量、撤除或替代CNI，可以使用mTORi 替代CNI。但是目前在减量、撤除甚至无CNI 方案是否可以改善移植肾的功能上还存在争议。

大部分学者认为，将CNI 转换为mTORi 是安全的，且不增加排斥反应的发生。涉及了111 个移植中心的CONVERT 试验发现［10］，对于GFR 的基线水平＞40 ml/（min·1.73m2）的患者，转换为西罗莫司治疗的患者在1 ～ 2 年中肾功能改善效果显著，且经活检证实的急性排斥反应（biopsy-proven acute rejection，BPAR）发生率、移植物损失及病死率在西罗莫司组和CNI 组之间并无差异。Nanmoku等［11］观察86 例肾移植术后常规使用他克莫司剂量〔0.1 mg/（kg·d）〕肾移植受者，出现并发症后，加用依维莫司（everolimus，EVR），联合极低剂量他克莫司（谷值浓度从5.0 减至＜3.0 ng/ml），同时减量吗替麦考酚酯（从1.0 ～ 1.5 g/ d 减至0.5 ～ 1.0 g/ d）（常规组50 例，依维莫司组36 例），结果提示依维莫司在不增加转换后1 年内BPAR 的发生，且可改善转换后1 年的血肌酐。同样，Acquaro 等［12］对41 例接受心脏移植并有不同程度肾功能不全的患者，将CNIs 转换为依维莫司和霉酚酸酯的联合治疗，转换后可以改善肾功能，特别是移植后较短时间内的患者，而不会使他们出现较高的急性排斥反应和移植物心脏血管病变。

部分学者认为通过减少 CNI 用量，虽可部分避免CNI 肾损伤，但可能增加排斥反应的风险。Tedesc-Silva 等［13］纳入195 例以他克莫司缓释胶囊为基础的免疫抑制方案治疗的肾移植受者，其中86 例在术后3 ～5 个月按计划转换为以西罗莫司为基础的免疫抑制方案治疗，结果发现，西罗莫司组BPAR 发生率更高。提示将他克莫司转换为西罗莫司后，有可能增加排斥反应的发生。同样，2019 年一项纳入70 项研究（17 462 例随机参与者）的Meta 分析结果提示在随访3 年的研究中［14］，与CNI联合一种抗增殖药物相比，mTOR 联合一种抗增殖药物增加移植物丢失和急性排斥反应的风险。

本患者转换前评估患者属于低免疫风险人群，将mTORi 替代CNI 后，肾功能恢复，长期随访，病情稳定。

3 小 结

对于肾移植术后出现不明原因的肾功能下降的受者，及早行移植肾穿刺活检以明确病因。而对于确诊为CNI 中毒所致的移植肾损伤的受者，可以转换为西罗莫司减轻CNI 肾毒性，但是转换前需评估免疫状态，转换后仍需监测肾功能变化，避免无CNI 诱发的排斥反应。