D-二聚体在未治卵巢癌患者深静脉血栓发生诊断中的价值*

梁凌云，赵骏达，林 琳

新疆医科大学第一附属医院妇科,新疆乌鲁木齐 830054

卵巢癌患者很多都伴有大量的腹水或大包块，压迫下腔静脉或盆腔静脉,导致下肢静脉回流受阻，有将近20%的卵巢癌患者发生深静脉血栓[1-2]。无症状性深静脉血栓在临床治疗中可能会进展或表现出临床症状，包括下肢水肿、肺栓塞等，其中严重的急性肺栓塞是癌症患者的首要死因[3-4]。因此在卵巢癌治疗前准确判断是否发生深静脉血栓非常重要。血浆D-二聚体(DD)检测是筛查静脉血栓形成的常用方法[5]，但是临床上至今对于DD诊断卵巢癌深静脉血栓发生的标准没有定论，据此，本文将探讨DD在诊断临床干预治疗前卵巢癌患者深静脉血栓发生的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年6月至2019年3月在新疆医科大学第一附属医院经手术或病理诊断的卵巢癌患者110例，研究对象中位年龄53岁；按FIGO分期2014进行分类，研究对象中卵巢癌Ⅰ期26例(23.6%)，Ⅱ期7例(6.4%)，Ⅲ期56例(50.9%)，Ⅳ期21例(19.1%)。

1.2方法

1.2.1影像学检查 于卵巢癌临床干预治疗前，所有患者进行妇科B超、双下肢血管B超及肺部血管造影(CTA)检查。(1)采用妇科超声诊断仪(三星H60)检查子宫、双侧附件及盆腔情况。(2)采用肢体血管超声诊断仪(Aixplorer,法国)检测下肢动、静脉血栓形成情况。周围型血管包括胫前动、静脉，胫后动、静脉，腓动、静脉，腘动、静脉；中心型血管包括股浅动、静脉，股总动、静脉。以观察到下肢深静脉血栓形成判定为阳性。(3)采用肺CTA检查仪器(GE，Light Speed VCT)检查肺栓塞情况，以发现肺部血管栓塞判断为阳性。CTA造影剂选用碘海醇注射液(上海通用电气药业,35 g/100 mL)，用法为1.0～1.5 mL/kg。

1.2.2血液指标检测 于卵巢癌患者临床干预治疗前，检测所有患者血清卵巢肿瘤标志物糖类抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)，以及血浆D-二聚体(DD)水平。血清CA125和HE4检测采用化学发光分析仪定量检测，以CA125水平>47 U/mL，HE4水平>70 pmol/L判定结果为阳性。血浆DD水平检测采用免疫比浊定量法，检测仪器型号为IL公司生产的ACL-TOP，以血浆DD水平>280 ng/mL判定结果为阳性，筛查血栓形成高风险人群。上述检测过程及结果判读均严格按照操作说明书进行。

1.3统计学处理 采用SPSS19.0软件进行数据分析。计量资料符合偏态分布，用中位数和四分位数[M(Q1～Q3)]表示,组间比较采用非参数检验Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验；以P<0.05为差异有统计学意义。诊断效率通过绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)并根据约登指数判断。

2 结 果

2.1未治卵巢癌患者深静脉血栓发生情况 在110例卵巢癌患者中，15.5%(17例)发生了下肢深静脉血栓，其中周围型静脉血栓形成10例，中心型静脉血栓形成4例，混合型静脉血栓形成3例，肺栓塞8例。下肢深静脉血栓合并肺栓塞的比例为47.1%(8/17)，其中中心型及混合型静脉血栓形成合并肺栓塞的比例为71.4%，周围型静脉血栓形成合并肺栓塞的比例为28.6%，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。其中15例深静脉血栓形成患者无明显临床症状，2例患者发生患侧下肢水肿，所有肺栓塞患者均未出现明显呼吸困难症状。

2.2未治卵巢癌深静脉血栓形成患者检测指标情况 在110例卵巢癌患者中，83.6%(92/110)的患者血浆DD水平升高，81.8%(90/110)的患者血清CA125水平升高，70.9%(78/110)的患者血清HE4水平升高。17例卵巢癌深静脉血栓患者年龄为51(48～65)岁，FIGO分期Ⅰ期1例、Ⅲ期8例、Ⅳ期8例。17例患者均出现血浆DD水平明显升高、血清CA125水平升高，76.5%(13/17)的患者血清HE4水平升高(HE4>70 U/mL)；94.1%(16/17)的患者为晚期卵巢癌(Ⅲ/Ⅳ期)。110例未治卵巢癌患者中深静脉血栓形成组与深静脉血栓未形成组间CA125、HE4、DD水平比较，结果两组间血浆DD水平差异有统计学意义(P<0.001)，血清CA125和HE4水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 未治卵巢癌发生和不发生深静脉血栓的检测结果比较[M(Q1～Q3)]

2.3各检测指标诊断未治卵巢癌患者深静脉血栓发生的效率 图1显示了不同检测指标诊断未治卵巢癌深静脉血栓发生的ROC曲线，其中血浆DD的曲线下面积为0.868(95%CI：0.777～0.960)，血清CA125的曲线下面积为0.557(95%CI：0.424～0.690),血清HE4的曲线下面积为0.563(95%CI：0.411～0.714)。CA125和HE4对于诊断深静脉血栓的发生均无统计学意义(P>0.05)；而血浆DD检测有统计学意义(P<0.001)。DD诊断未治卵巢癌深静脉血栓发生的约登指数为0.598，其截断值为1 894.0 ng/mL，灵敏度为70.6%，特异度为89.2%，阳性预测值54.5%，阴性预测值94.3%。

图1 不同检测指标诊断未治卵巢癌深静脉血栓发生的ROC曲线分析

3 讨 论

本文选择110例临床干预治疗前的卵巢癌患者为研究对象，用血浆DD水平检测筛查静脉血栓形成情况，以血管超声检查及肺部CTA检查作为确诊方法。研究期间，纳入的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者77例，Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌患者33例，以晚期卵巢癌居多；在所有研究对象中，83.6%的患者血浆DD水平升高，81.8%的患者血清CA125水平升高，70.9%的患者血清HE4水平升高；提示上述3个检测指标对于卵巢癌的诊断具有重要意义。文献报道血清CA125、HE4检测联合血浆DD检测可明显提高卵巢癌的诊断水平，是筛查卵巢癌及评估卵巢癌复发及预后的优选标志物[6]。但血浆DD作为筛查血栓形成的指标，也被认为是评估卵巢癌复发的独立危险因素[7]。

研究显示，恶性肿瘤患者血液处于高凝状态，可能与肿瘤组织释放组织因子促凝有关[8]。在临床干预治疗前，本研究得出初治卵巢癌深静脉血栓发生的概率为15.5%，略低于KAWAGUCHI等[9]报道的16%～25%。文中17例深静脉血栓形成患者中，88.2%的患者无明显临床症状，与EBINA等[10]报道的84.4%相近，提示未治卵巢癌患者中无症状性深静脉血栓形成的比例较高。由于下肢深静脉血栓在活动后可发生栓子脱落导致急性肺栓塞，进展为大面积肺栓塞致死率高，故临床上对可疑卵巢癌患者，应积极做好无症状下肢性静脉血栓的筛查工作。文中下肢深静脉血栓形成合并肺栓塞发生的概率为47.1%，与李文智等[11]报道的50.1%接近，具有较高的发生率；且中心型及混合型下肢深静脉血栓并发肺栓塞的概率明显高于周围型下肢深静脉血栓，临床上更应警惕下肢中心型静脉血栓的发生。

DD作为凝血-纤溶动态平衡中交联纤维蛋白特异性降解产物，是筛查血栓形成的有效指标，尤其在血栓排除性诊断中的应用价值较高[5]。国外有研究报道，血浆DD检测深静脉血栓形成的灵敏度和阴性预测值为80%～100%，特异度和阳性预测值为20%～60%[12]。国内有研究报道，血浆DD诊断下肢深静脉血栓形成的灵敏度及阴性预测值均为100.0%,特异度和阳性预测值分别为46.9%和89.0%，均略高于国外报道，可能跟研究人群差异有一定关系[13]。总体上，血浆DD筛查深静脉血栓形成的特异度和阳性预测值偏低，与其水平升高也与感染、妊娠等其他情况有关[14]，因此临床上应选取适当的DD截断值筛查深静脉血栓形成。

卵巢癌患者是下肢深静脉血栓形成的高危人群[15]，CA125和HE4与血栓特异性指标DD在卵巢癌的诊断中均具有重要作用，但CA125和HE4在诊断未经临床干预的卵巢癌并发静脉血栓时，是否仍同血浆DD一样具有临床意义，是本研究探讨的问题。因此，本研究对比了未治卵巢癌深静脉血栓形成组和非深静脉血栓形成组CA125、HE4、DD水平差异，结果血浆DD水平在两组间差异有统计学意义(P<0.001)；血清CA125和HE4水平差异无统计学意义(P>0.05)。用ROC曲线分析CA125、HE4、DD诊断未治卵巢癌深静脉血栓形成的效率，结果彻底剔除卵巢肿瘤标记物CA125和HE4，纳入血浆DD作进一步分析。在ROC曲线分析中，本研究得出血浆DD在取截断值水平为1 894.0 ng/mL时，得到最佳的诊断效率，此时其诊断未治卵巢癌深静脉血栓形成的灵敏度为70.6%，特异度为89.2%，阳性预测值54.5%，阴性预测值94.3%。

血浆DD水平检测是一种简单、灵活、有效的血栓筛查手段，但针对不同的患者，可能筛查标准存在一定的差异。对于无症状的卵巢癌深静脉血栓形成患者，本研究得出最佳的血浆DD筛查截断值低于本院的血栓形成危急值标准(2 000 ng/mL)[14]。卵巢癌患者是下肢深静脉血栓形成的高危人群，且无症状性深静脉血栓的发生概率较高，故对于初诊的卵巢癌患者，血浆DD检测应同卵巢肿瘤标志物一样作为常规筛查手段，并适当降低血栓阳性筛查标准。另外，本研究在观察17例深静脉血栓形成患者的相关数据时发现，血浆DD水平与下肢深静脉血栓发生的严重程度并无一致性关系[10]，因此建议临床上联合血浆DD检测和下肢血管超声检查，筛查卵巢癌无症状性深静脉血栓的发生，对阳性结果患者应及时采取抗凝措施或延迟妇科手术或化疗治疗，避免病情进展。