MOG、AQP4 抗体阳性NMOSD 患者临床特征的Meta 分析

冯美娜，杜远敏，许 康

（武汉市长江航运总医院脑科医院神经内科，湖北 武汉 430015）

视神经脊髓炎谱系病（neuromyelitis optic spectrum diseases，NMOSD）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，常于青壮年起病，复发率和致残率高。血清水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体在NMOSD 的诊断中起到关键的作用，2015 年国际NMO 诊断小组修订了视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisoptic spectrum diseases，NMOSD）的诊断标准，分为AQP4-IgG 阳性和阴性组，但仍有部分NMOSD 患者的血清AQP4 抗体阴性。近年来有学者发现髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体在AQP4 抗体阴性的NMOSD 患者血清中呈阳性反应，并随着MOG 抗体的研究增大，发现此类患者的临床和影像学特点与经典的AQP4 抗体阳性NMOSD 患者有所区别，有学者提出该抗体介导的炎性脱髓鞘疾病可能成为特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopath icinflammatory demyelinating disease，IIDDs）中新的一种类型，称之为MOG 抗体介导的IIDDs（简称为“MOG 抗体病”）[1]。因此，本研究采用Meta 分析的方法收集目前国内外发表的MOG 抗体阳性和AQP4 抗体阳性NMOSD 患者的临床及影像学的研究，比较两者在临床及影像学的特征，旨在提高对MOG-IgG 阳性NMOSD 的认识，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 检索策略 计算机检索万方数据库、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CYM-disc）、中文科技期刊全文数据库（VIP），PubMed、EBASE 和Cochrane Library 等截至2019年12 月。中文检索词：视神经脊髓炎谱系病；视神经脊髓炎；Devic 病；视神经炎；脊髓炎；脱髓鞘疾病；髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体；水通道蛋白4 抗体；MOG 抗体；AQP4 抗体。英文检索词：myelin oligodendrocytes glycoprotein antibody；Myelin oligodendrocyte glycoprotein；MOG antibody ；MOG-IgG；NMO Spectrum Disorder；NMO Spectrum Disorders；Neuromyelitis Optica；Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders；Devic Neuromyelitis Optica；AQP4 antibody；AQP4-IgG；Aquaporin-4 antibody。

1.2 纳入和排除标准 文献设计类型为对照试验，研究文献为全文文献，纳入标准：①研究对象为确诊的NMOSD，采用2015 年国际NMO 诊断小组修订的NMOSD 诊断标准；②研究方法为对照研究；③原始文献需提供的数据至少具有以下主要结果之一，包括性别、发病年龄、首发症状；④原始资料为已公开发表的文献。排除标准：①动物实验；②研究对象是非NMOSD 患者；③患者为儿童；④个案报道或综述；⑤重复发表的文献。

1.3 文献筛选 由2 位研究者分别独立的对文献检索结果进行筛选，意见不一致时经讨论决定。排除重复文献后，再根据纳入标准和排除标准进行复筛，然后阅读文献，删除不相关文献，最后确定纳入的文献。

1.4 数据提取及质量评价 从最终纳入的研究中进行数据的提取，提取的信息如下：第一作者姓名、出版年限、性别、患者数量、平均年龄、临床表现（视神经炎、脊髓炎、视神经和脊髓炎）、存在头MR 病灶患者数量、经典NMOSD 病灶数量等。采用纽卡斯尔--渥太华量表（the Newcastle--Ottawa Scale，NOS），对文献进行质量评价，对质量差、报道信息少、无法利用的文献进行剔除。

1.5 统计学分析 对提取的效应量通过Cochane 图书馆官网提供的Revman5.3 软件统计分析。二分类效应量合并采用风险比（OR）及95%可信区间（confidenceinterval，CI）表示。连续型变量效应量的合并采用标准化均数差（SMD）及95%CI表示，当P＜0.05为有统计学意义。利用I2值作为异质性检验（testforheterogeneity）的检验标准。当I2＞50%，即为存在显著异质性，当I2≤50%，即各研究结果间异质性较小。对存在显著异质性的效应量，采用敏感性分析的方法来判断异质性的来源。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到文献172 篇[万方数据库10 篇；中国学术期刊全文数据库（CNKI）8 篇；中国生物医学文献数据库（CYM-disc）3 篇、中文科技期刊全文数据库（VIP）2 篇，PubMed 100 篇、EBASE 49 篇）。通过阅读文章题目与摘要后，初步筛选出17篇文献。对17 篇文献进行全文阅读后，排除10 篇不符合纳入标准的文献，最终纳入7 篇文献[2-8]，共有437 例患者，其中AQP4-IgG 阳性组有345 例，MOG-IgG 阳性组92 例。纳入的7 篇文献均为回顾性病例对照试验，纳入文献的一般特征，见表1。

表1 纳入文献一般特征

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 两组发病年龄比较 共纳入6 篇研究，异质性检验示：P=0.32，I2=14%，采用固定效应模型，结果显示，MOG-lgG 阳性组发病年龄小于AQP4-lgG 阳性组，差异有统计学意义[MD=-8.36，95%CI（-11.99，-4.73），P＜0.0001]，见图2。

2.2.2 两组以视神经炎发病情况比较 共纳入7 篇研究，异质性检验示：P=0.42，I2=1%，采用固定效应模型，结果显示，MOG-lgG 阳性组以视神经炎发病者多于AQP4-lgG 阳性组，差异有统计学意义[OR=1.97，95%CI（1.07，3.62），P=0.03]，见图3。

2.2.3 两组以脊髓炎发病的情况比较 共纳入5 篇研究，异质性检验示：P=0.25，I2=26%，采用固定效应模型，结果显示，两组以脊髓炎发病的情况比较，差异无统计学意义[OR=0.44，95%CI（0.16，1.19），P=0.11]，见图4。

2.2.4 两组以视神经炎合并脊髓炎发病的情况比较共纳入6 篇研究，异质性检验示：P=0.08，I2=49%，采用固定效应模型，结果显示，两组以视神经炎合并脊髓炎发病的情况比较，差异无统计学意义[OR=1.46，95%CI（0.55，3.84），P=0.44]，见图5。

2.2.5 两组头部MR 典型病灶数目比较 共纳入5 篇研究，异质性检验示：P=0.09，I2=50%，采用固定效应模型，结果显示，AQP4 抗体阳性的NMOSD 组头部MR 存在典型的病灶数目多于MOG 组，差异有统计学意义 [OR=0.29，95%CI（0.14，0.60），P=0.0007]，见图6。

2.2.6 两组合并自身免疫病情况比较 共纳入3 篇研究，异质性检验示：P=0.45，I2=0%，采用固定效应模型，结果显示，AQP4 抗体阳性的NMOSD 组合并自身免疫疾病多于MOG 组，差异有统计学意义[OR=0.34，95%CI（0.13，0.90），P=0.03]，见图7。

图2 MOG-IgG 阳性组与APQ4-IgG 阳性组发病年龄的Meta 分析

图3 MOG-IgG 阳性组与APQ4-IgG 阳性组以视神经炎发病的Meta 分析

图4 MOG-IgG 阳性组与APQ4-IgG 阳性组以脊髓炎发病的病例Meta 分析

图5 MOG-IgG 阳性组与APQ4-IgG 阳性组以视神经炎合并脊髓炎发病的病例Meta 分析

图6 MOG-IgG 阳性组与APQ4-IgG 阳性组头部MR 典型病灶数目Meta 分析

图7 MOG-IgG 阳性组与APQ4-IgG 阳性组合并自身免疫疾病Meta 分析

3 讨论

NMOSD 是一种自身免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，随着AQP4-IgG 的发现，该病从多发性硬化中脱离出来，成为一种独立疾病。研究发现[9]，有高达25%的NMOSD 患者AQP4-IgG 血清呈阴性，这些患者可能检测出MOG-IgG 抗体。MOG 是一种次要的髓磷脂抗原，仅构成中枢神经系统中髓磷脂蛋白的0.05%[10]。然而，多项指标提示人MOG 抗体可在体内外诱导细胞毒性[11，12]，从NMO 患者获得的MOG 抗体注射到小鼠大脑中会直接损伤髓磷脂，其损伤方式与AQP4 抗体明显不同，且是可逆的[13]。在临床表现上，MOG-IgG 阳性与AQP4-IgG 阳性患者相比也存在差异，本研究证实了MOG-IgG 阳性患者发病年龄更早，视神经炎发病率高于AQP4-IgG 阳性组，而AQP4-IgG 阳性组头部MR 典型病灶数及合并自身免疫疾病要多于MOG-lgG 阳性组，提示MOG-IgG 可能作为AQP4-IgG 阴性组新的生物标志物，对疾病的诊断、治疗和预后具有指导意义。

影像学表现对NMOSD 诊断至关重要，典型NMOSD 头部MRI 表现为病灶多分布于脑室旁沿室管膜周围分布的AQP4 高表达区域，少数表现为位于侧脑室旁类似于MS 样的不典型病灶[3]。本Meta分析显示AQP4-IgG 阳性的NMOSD 组头部MR 存在典型的病灶数目多于MOG-IgG 组。此外，脊髓MR 病灶两者也存在差异，本研究中纳入文献多数未区分，故未做Meta 分析。但有研究表明[14]，MOGIgG 阳性患者中约65.9% MRI 可见脊髓损害，其中超过70%患者显示病灶超过3 个椎体节段，称之为长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）；但在不足30%患者MRI 显示病灶小于3 个节段，即非长节段横惯性脊髓炎（nonlongitudinally extensive transverse myelitis，NETM），不连续的NETM 病灶可能特征性的存在于MOGIgG 阳性患者中，且病灶常累及下胸脊髓和圆锥，而不累及颈段[15，16]，有助于与AQP4-IgG 阳性NMOSD进行鉴别。约70%患者表现为病灶处脊髓肿胀和强化[17]。颈段和胸段病灶最多见，但也可累及脊髓下段，脊髓圆锥受累是该病的特征性表现之一[1]。

本研究发现，MOG-IgG 阳性患者视神经炎发病高于AQP4-IgG 阳性患者，可能由于视神经区MOG高表达所致[4]。磁共振扫描可显示广泛的视神经病变，伴肿胀及累及眶内节段，增强有强化，可累及视神经全长的一半，可见双侧视神经受损，部分累及视交叉，而MOG 抗体与AQP4 抗体NMOSD 不同的是，病变常位于视交叉前方，且视神经病变和视神经周围的脂肪组织均有增强影象。尽管在急性期视力下降明显，但MOG 抗体患者的视神经炎多数预后较好，只有10%～20%的患者留下了永久性的视力缺陷[18]。

综上所述，MOG-IgG 阳性NMOSD 患者与AQP4-IgG 阳性患者在发病年龄、临床和影像学表现及合并自身免疫疾病上存在一定差异，MOG-IgG 可能作为AQP4-IgG 阴性组新的生物标志物，临床上怀疑AQP4-IgG 阴性的NMOSD 患者，应完善MOGIgG 及MRI 检查，可能有助于早期诊断及治疗。