天然柠檬醛的合成

蒋历辉 余杰坤 刘娟娟 伍小波 丁嘉昕 夏 雨

1.中南大学化学化工学院湖南 长沙 410083

2.江西中烟工业有限责任公司技术中心江西 南昌 330096

3.湖南工业大学冶金与材料工程学院湖南 株洲 412007

1 研究背景

天然柠檬醛，别名3, 7-二甲基-2, 6-辛二烯醛，为无色或微黄色液体，具有浓郁柠檬香味，是一种重要的单离香料。天然柠檬醛是两种几何异构体组成的混合物，分为香叶醛（E-citral）和橙花醛（Z-citral），其结构式如图1所示。天然柠檬醛存在于柠檬草油（约占质量分数的70%～80%）、山苍子油（约70%）等天然精油中，其可以直接作为食品香料用于软饮料、冰淇淋、糖果、口香糖和烘烤食品等，也可以作为日化香料用了日化产品中[1]。天然柠檬醛也是重要的合成原料，合成传统的香料产品（如紫罗兰酮、甲基庚烯酮、鸢尾酮）[2]。目前，天然柠檬醛的主要生产方式是从天然的山苍子油中提取，提取方法主要有水蒸气蒸馏法[3]、亚硫酸氢钠化学提取法[4]、减压精馏法[5-7]和分子蒸馏提取法[8-12]。

图1 天然柠檬醛主要成分的结构式Fig.1 Structures of the main components of natural citral

我国是山苍子油的生产大国，山苍子油、天然柠檬醛年出口量分别为 1000～1200 t、300～400 t，它们主要销往欧洲美国等地，用于配制高档的天然香料。随着生活水平的提高，人们对天然香料的追求日益增强[13]。“天然香料”需要符合所在国或地区对“天然”的定义。一般情况下，利用物理和发酵法制备天然香料的工艺复杂，加之天然原料有限，导致天然香料的年产量不高，供不应求，市场价格昂贵，一般的消费者难以承受。但天然原料经过简单的化学合成，可以得到符合相关检测及所在国或地区对“天然”定义的香料，此种香料供应量较大，品质稳定，价格适中，更加受到市场的青睐[14]。14C测试是检验产品天然度的常用方法，通过测量产品中的14C水平，可辨别食品中的碳元素是来自于现代生物，还是来自于化石原料，或者二者的混合。

目前，合成柠檬醛的方式较多，工艺较成熟，但几乎都是采用石油化工原料作为基础原料，未见使用天然的生物质原料。合成的芳樟醇则因为使用的化工原料（化工原料长期掩埋于地底，其14C会随时间而衰变，最终14C衰变完全），不能够通过天然产物的14C检测。因此，本研究采用天然的芳樟醇作为基础原料，该原料来自于当年或近几年的芳樟树中提取出的天然生物质原料，在其碳链骨架中，14C的含量是符合天然产物的标准。天然的芳樟醇在氯铬酸吡啶盐（pyridinium chlorochromate，PCC）氧化下，以浓盐酸为助剂，脱氢制备柠檬醛（见图2），并探讨PCC试剂用量、反应溶剂及反应助剂对反应的影响，以优化制备工艺。反应过程中并未对芳樟醇的基础碳链骨架进行拆解，因此能够保持其天然性。

图2 芳樟醇氧化制备柠檬醛Fig.2 Preparation of citral by oxidation of linalool

2 实验

2.1 实验试剂和仪器

1）实验试剂

天然芳樟醇（食品级），大地生物科技有限公司；三氧化铬（分析纯），上海国药集团化学试剂有限公司；吡啶（分析纯），安耐吉化学；浓盐酸（体积分数为37%）、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、环己烷、丙酮、氘代氯仿（CDCl3）、N, N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等均为分析纯，天津恒兴化学试剂制造有限公司。

2）实验仪器

电子分析天平，ME-204E型，瑞士Mettler-Toledo公司；超纯水仪，Milli-Q型，美国Millipore公司；气质联用仪（gas chromatograph-mass spectrometer，GC-MS），Agilent 7890A-5975型，美国Agilent公司；超导核磁共振波谱仪，Bruker DMX-400MHz型，德国Bruker公司；真空干燥箱，DZF-6050型，巩义宏华仪器设备工贸有限公司；旋转蒸发仪，Hei-VAP Core ML/G3型，德国Heidolph公司。

2.2 实验方法

2.2.1 PCC试剂的制备

搭好冷凝回流装置，在250 mL三口烧瓶中加入三氧化铬（30.0 g，0.3 mol）、去离子水（30.0 g，1.7 mol），开始搅拌，待三氧化铬固体全部溶解形成暗红色溶液时，将体系转至低温恒温槽中冷却，使烧瓶内温度降为20 ℃；而后慢慢滴加浓盐酸（33.4 mL，0.3 mol），并不断搅拌，控制烧瓶内温度不超过25 ℃；浓盐酸滴加完毕后，将吡啶（24.0 g，0.3 mol）缓缓滴加至烧瓶内，控制滴加速度，搅拌，约2 h滴加完毕，同样控制温度不超过25 ℃；最后，开启高低温恒温槽制冷，将体系冷却至0 ℃，持续0.5 h，反应结束，将反应液过滤，得橘黄色固体，再将产物用环己烷冲洗2次，烘干，得橘黄色晶状固体。

2.2.2 柠檬醛的合成

在500 mL三口烧瓶中加入适量的PCC试剂，溶于100 mL溶剂中，搅拌并升温至40 ℃，而后按照PCC试剂与芳樟醇的物质的量之比（nPCC:n芳樟醇）量取适量的芳樟醇并慢慢滴加至烧瓶中；同时量取一定量的浓盐酸，待芳樟醇滴加约1/3后，开始滴加浓盐酸，调节滴加速度使两者同时滴加完毕，保持40 ℃继续搅拌，并利用气相色谱监测原料反应进程。反应结束后，体系降至常温，抽滤，滤液分层后收集有机相，滤纸上的固体用50 mL乙酸乙酯洗涤，抽滤后并入有机层，再使用饱和碳酸钠水洗固体3次，合并有机相并旋干溶剂，得到柠檬醛粗品。粗品经精馏提纯，得到天然柠檬醛。

2.3 测定与表征

1）1H、13C NMR表征

利用超导核磁共振波谱仪，以四甲基硅烷（tetramethylsilane，TMS）作为内标，CDCl3为溶剂，对实验制备的柠檬醛进行氢谱、碳谱（1H、13C NMR）测定。

2）GC-MS测试

检测条件设置为：色谱柱采用HP-5MS毛细管柱，尺寸30 m×0.25 μm×0.25 μm，柱温250 ℃，汽化室温度260 ℃，氢火焰检测室温度280 ℃，载气N2，分流比100:1。

柠檬醛存在橙花醛和香叶醛的同分异构体，两者的沸点仅相差2 ℃，以普通的分析条件难以将两者分开，故采用程序升温模式。升温程序设置为：50 ℃维持2 min，再以1 ℃/min的升温速度升至80 ℃维持5 min，90 ℃维持5 min，100℃维持5 min，最后，以10 ℃/min的升温速度升至240 ℃维持5 min。香叶醛的出峰时间为35.9 min，橙花醛的出峰时间为40.8 min。

3 结果与讨论

3.1 结构分析

在共振频率为 400 MHz、测试溶剂为 CDCl3，柠檬醛的标准1H NMR 中，化学位移δ分别为9.95(dd,J=38.5, 8.1 Hz, 1H), 5.88 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.10(dd,J=13.5, 6.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.22 (d,J=6.8 Hz,3H), 2.17 (s, 2H), 1.98 (d,J=0.9 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H),1.60 (d,J=6.3 Hz, 3H)。在共振频率为101 MHz、测试溶剂为 CDCl3，柠檬醛的标准13C NMR 中，δ分别为191.29 (s), 190.78 (s), 163.80 (s), 133.69 (s), 132.93(s), 128.65 (s), 127.42 (s), 122.57 (s), 122.27 (s), 40.61(s), 32.59 (s), 27.05 (s), 25.69 (d,J=11.9 Hz), 25.04 (s),17.64 (d,J=13.2 Hz)。

本研究利用1H NMR对合成柠檬醛的结构进行表征，结果如图3所示。

图3 柠檬醛氢谱Fig.3 1H NMR spectrum of natural citral

从图3可以看出，合成的柠檬醛核磁氢谱中氢原子数目与柠檬醛标准1H NMR所含氢原子数目一致，醛基氢（—CHO）化学位移δ为9.95，这是由于醛基中的羰基对醛基氢有去屏蔽效应，故醛基氢化学位移高。化学位移5.88, 5.10处分别为柠檬醛的两个C==C双键上的氢原子信号峰，而化学位移2.22, 1.69,1.60处分别为柠檬醛中—CH3上3个氢原子的信号峰。虽然柠檬醛中有两个与C==C双键相连的端甲基（C==C—(CH3)2），但两者的化学位移值并不相同，由此表明两个甲基化学环境也不相同。

图4为合成柠檬醛的GC-MS图谱。由图可知，天然柠檬醛相对分子质量是152.1，橙花醛和香叶醛为顺反异构体，因此两个质谱图几乎没有差别。其中质荷比m/z=152.1是其分子离子峰；m/z=41.1是H2C+CHO的离子峰；m/z=69.1是CH3C+==CHCHO的离子峰；m/z=84.1是CH3CH2C+==CHCHO的离子峰；m/z=94.1是(CH3)2C==CHCH2CH==C+H的离子峰；m/z=109.1是(CH3)2C==CHCH2CH==C+CH3的离子峰。此外，采用面积归一化法计算柠檬醛含量，合成柠檬醛保留时间35.9 min和40.8 min两个色谱峰面积加起来为色谱峰总面积的98%，由此表明柠檬醛的含量达到了98%。

图4 柠檬醛的GC-MS图谱Fig.4 GC-MS spectrum of citral

3.2 PCC试剂用量对氧化反应的影响

芳樟醇分子中的羟基连接在季碳原子上，不能直接氧化为羰基，但酸性条件下，芳樟醇的羟基与质子结合脱去H2O，碳正离子与端位的双键形成较为稳定的p-π共轭体系，这是一个三中心二电子大π键，电子得以离域而稳定，而后通过氧化完成由芳樟醇到柠檬醛的转变。Corey反应机理如图5所示。PCC试剂在溶剂化的过程中，既会释放出H+提供酸性，高价金属铬又能够提供氧化性，所以该氧化反应才能够一步进行。

图5 芳樟醇氧化制备柠檬醛反应机理Fig.5 Reaction mechanism of oxidation of linalool to citral

为考察PCC试剂用量对氧化反应的影响，本文以二氯甲烷为溶剂，反应温度设为40 ℃，通过调整nPCC:n芳樟醇分别为1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1，得到不同条件下芳樟醇的转化率和柠檬醛的产率随反应时间变化，结果如图6所示。

图6 PCC试剂用量对氧化反应的影响Fig.6 Effect of PCC reagent dosage on oxidation reaction

由图6可知：1）随着nPCC:n芳樟醇逐渐增大，柠檬醛的产率和芳樟醇的转化率逐渐提高，但随着反应时间的增加，PCC试剂消耗完毕后，氧化反应停止，柠檬醛产率缓缓降低，表明醛基有可能被空气氧化。因此，在反应完成后，应尽快加入灭活试剂，及时处理反应液。2）各组实验在1 h时柠檬醛产率和芳樟醇的转化率差异不大，而在nPCC:n芳樟醇=2:1, 2.5:1,3:1时，2 h和3 h的柠檬醛产率和芳樟醇的转化率也是相近的。这可以说明在反应初期，PCC试剂的使用量对反应速度影响并不大，控制反应速度的并不是氧化剂浓度。3）虽然天然芳樟醇的转化率随着PCC试剂的用量增加而增大，但该氧化反应在添加过量的PCC试剂后（nPCC:n芳樟醇=3:1），芳樟醇仍然不能够完全转化，仍然还有19.7%芳樟醇原料残留。

3.3 反应溶剂对氧化反应的影响

考虑到Corey氧化反应不仅能适应二氯甲烷的反应体系，其它有机溶剂也可以作为反应溶剂，因此本研究设计改变氧化反应的溶剂来优化氧化反应工艺。保持其它反应条件不变，反应温度设定为40 ℃，反应原料按nPCC:n芳樟醇=3:1投加，讨论不同的反应溶剂对氧化反应的影响。反应5 h柠檬醛的产率和芳樟醇的转化率如表1所示。

表1 反应溶剂对氧化反应的影响Table 1 Effect of reaction solvent on oxidation reaction

从表1可以看出，即使PCC试剂氧化当量过量，也没有使氧化反应完全；乙酸乙酯作为溶剂的效应和二氯甲烷相似，但其产率比二氯甲烷的更高。因此，最佳反应溶剂为乙酸乙酯。

3.4 反应助剂对氧化反应的影响

本研究通过考察PCC试剂与芳樟醇物质的量比、反应溶剂对产率和转化率的影响，发现氧化反应的结果都不理想，即氧化反应完成后，反应液中黑色固体较多，难以在短时间内经滤纸过滤，推断该黑色固体是PCC氧化结束后生成的三氧化二铬、未反应的PCC试剂，以及部分氢氧化铬和氯化铬的混合物，该混合物是酸溶性的。另一方面，在芳樟醇氧化为柠檬醛的过程中，溶解在有机溶剂内的PCC试剂会先电离出H+用于芳樟醇异构，生成的芳樟醇异构体再经PCC试剂氧化得到柠檬醛。在氧化过程中，PCC试剂提供酸性的消耗量大于氧化的消耗量，导致最终过量的氧化剂不能氧化芳樟醇。因此，本研究提出添加适量反应助剂（浓盐酸），再分析氧化反应的方法。实验结果如图7所示，图7a为当nPCC:n芳樟醇=2:1时，添加浓盐酸的物质的量（n盐酸）对氧化反应的影响；图7b为当n盐酸:n芳樟醇=3:1时，PCC氧化剂用量对氧化反应的影响。

图7 添加反应助剂浓盐酸后各物质比例对氧化反应的影响Fig.7 Effect of the ratio of reactants on the oxidation reaction with adding hydrochloric acid

由图7a可知，随着反应助剂的添加，反应转化率和产率先明显提高，芳香醇几乎全部转化，柠檬醛的产率高达84.2%，但添加的浓盐酸过量时，反应转化率出现小幅下降，反应产率却显著降低，这是由于芳樟醇氧化为柠檬醛后，过量的酸导致柠檬醛自身发生异构，生成长叶薄荷酮（5-甲基-2-(1-甲基亚乙基)环己酮）和2-异丙基-5-甲基环己-2-烯酮，其反应机理如图8所示。因此，浓盐酸最佳的添加量为n盐酸:n芳樟醇=3:1。

图8 柠檬醛异构机理图Fig.8 Citral isomerization mechanism

通过对比图6与图7b可知，添加适量的浓盐酸后，PCC氧化剂的氧化效率提升显著。未添加浓盐酸时，即使反应原料nPCC:n芳樟醇=3:1，芳樟醇原料仍有19.7%的残留；加入浓盐酸后，nPCC:n芳樟醇=2:1时，反应4 h，芳樟醇则几乎全部转化。

3.5 反应时间对氧化反应的影响

为深入探讨浓盐酸对反应速率以及氧化效率的提升效果，设计了对比实验，控制其他条件不变，反应温度设定为40 ℃，nPCC:n芳樟醇=2:1。添加反应助剂（浓盐酸添加量n盐酸:n芳樟醇=3:1）前后，反应产率及转化率与时间的关系如图9所示。

图9 浓盐酸对氧化反应的影响Fig.9 Effect of concentrated hydrochloric acid on oxidation reaction

由图9可知，添加反应助剂后，随着反应时间的延长，柠檬醛的产率明显提升，由52.5%提升到的80.2%；原料芳樟醇的转化率也显著增大，在反应时间为4 h时，芳樟醇几乎全部转化。当反应时间超过4 h，反应产物与过量的氧化剂和浓盐酸继续反应，使得反应生成的柠檬醛发生异构，产率降低。

4 结语

本研究以产量高且供应稳定的天然芳樟醇为原料，采用PCC试剂对其进行氧化，制备了符合14C同位素检测且色谱含量高于98%的天然柠檬醛。通过研究反应机理，探讨了反应时间、溶剂、投料比例、添加反应助剂等条件对氧化反应的影响，得出了最佳合成工艺参数：以天然芳樟醇为起始原料，乙酸乙酯为溶剂，nPCC:n芳樟醇:n盐酸=2:1:3的投料比，反应温度为40 ℃，控制柠檬醛滴加完毕后反应4 h结束反应，并以亚硫酸钠为淬灭氧化剂，最终产物经分离和精馏，得到了含量98%的天然柠檬醛，产率达80.2%。