论著与临床研究茵陈蒿合麻黄连翘赤小豆汤治疗轻度妊娠期肝内胆汁淤积症的临床研究

徐洲,庄琳,王晓银,徐娇,李钱容,陈瑾,桑琰

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)常发生于妊娠中晚期，以皮肤瘙痒、黄疸为主要症状，伴胆汁酸、肝酶等生化异常，具有复发性、区域性及家庭聚集趋向[1-2]。ICP可导致不可预知的胎死宫内、羊水粪染、早产、新生儿呼吸窘迫综合征等，使围产儿患病率和死亡率增高[3]。如何避免围产儿不良结局，已成为ICP临床研究的热点。目前ICP的西医药物治疗以熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)为一线用药[4]、辅以S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、利福平等联合治疗[5-6]，可在一定程度上缓解临床症状及母体生化指标，但围产儿结局的改善尚无循证证据支持。近年来中药治疗ICP也取得了一定成效，但其确切的有效性也未得到证实。本研究基于ICP“黄疸湿热蕴结，邪郁于表”的病机学说，拟立“解表散邪，清热除湿”之法，选用经方“茵陈蒿合麻黄连翘赤小豆汤”治疗轻度ICP，观察母儿妊娠结局，以期寻求更佳的ICP治疗手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年6月在成都中医药大学附属医院门诊及住院部就诊的轻度ICP患者80例，采用随机数字表法分为研究组及对照组，每组各40例，研究组中2例患者因中途改变产检医院而退出研究，每例患者均填写病例报告表并签署知情同意书。

纳入标准：① 单胎妊娠；② 符合中华医学会妇产科学分会产科学组2015 年“ICP诊疗指南”诊断标准中的轻症患者，总胆汁酸(total bile acid，TBA)：10～39 umol/L；③ 中医辨证属湿热内蕴型ICP；④ 尚未给予任何药物治疗；⑤ 否认高血压、糖尿病、心脏病等病史，无其他妊娠合并症。

排除标准：① 多胎；② 引起皮肤瘙痒、黄疸、肝功能异常的其他疾病；③ 精神病患者、智力障碍或语言障碍者。

1.2 研究方法

研究组采用茵陈蒿合麻黄连翘赤小豆汤治疗，具体方药为(免煎)：茵陈30 g、栀子10 g、大黄5 g、麻黄5 g、连翘10 g、赤小豆30 g、白术10 g、茯苓10 g，每日1付，分2次水冲服；对照组予UDCA治疗，按照 15 mg/(kg·d)的剂量，1日3次口服。7 d为一疗程。一疗程结束后观察两组皮肤瘙痒程度、TBA、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等指标，研究中定期进行安全性指标的监测，如孕妇生命体征、胎儿宫内状态、药物不良反应等。

每周评估治疗效果，两组中有效的患者按原方案继续治疗至分娩，治疗无效的患者进入干预无效组，采用其他方案(包括但不限于S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、低分子肝素等)进行治疗或根据病情终止妊娠。最终评价3组妊娠结局(剖宫产率、产后出血率、羊水粪染率、分娩孕周、新生儿出生后1分钟Apgar评分、脐动脉血pH值、新生儿体重等)。

1.3 疗效评定标准

参照《中医妇产科学》(2011年版)制定。① 痊愈：TBA及肝功能恢复正常；② 显效：TBA水平降低1/2以上，肝功能改善或无改变；③ 有效：TBA水平降低 1/3 以上，肝功能改善或无改变；④ 无效：TBA水平及肝功能无改善或升高。瘙痒程度评分标准采用《妇产科学》(2008年)制订的标准：轻度瘙痒，无需搔抓：1分；经轻微搔抓后可缓解：2分；持续搔抓方可缓解：3分；持续搔抓不可缓解：4分。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 研究组与对照组基本情况比较

研究组与对照组患者年龄、发病时孕周、孕产次等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 研究组与对照组基本情况

2.2 研究组与对照组总体疗效比较

研究组与对照组的总体有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.055,P=0.815)，详见下页表2。

表2 研究组与对照组疗效比较[例(%)]

2.3 研究组与对照组中有效者治疗前后瘙痒程度比较

研究组和对照组中有效者瘙痒评分经治疗后均下降(P<0.05)，两组治疗前瘙痒评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组瘙痒评分较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 研究组与对照组中有效者治疗前后的瘙痒程度比较

2.4 研究组与对照组中有效者治疗前后肝功能比较

两组治疗有效患者的TBA、ALT、AST在治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后上述指标均明显下降(P<0.05)，治疗后两组TBA、ALT、AST比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

2.5 3组母体妊娠结局比较

研究组、对照组中治疗无效病例共计11例，进入干预无效组采用其它药物治疗。3组剖宫产率、产后出血率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，研究组中羊水粪染率明显低于其它两组(P<0.05),对照组与干预无效组羊水粪染率比较，差异无统计学意义(P>0.05),详见表5。

2.6 3组新生儿结局比较

3组新生儿出生后1分钟Apgar评分、脐动脉血pH值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，干预无效组分娩时孕周小于其他两组，相应的新生儿体重较其他两组低，差异均有统计学意义(P<0.05)，而研究组与对照组在分娩时孕周与新生儿体重方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表6。

表4 研究组与对照组中有效者治疗前后的肝功能比较

表5 3组的母体妊娠结局比较[例(%)]

表6 3组新生儿结局比较

3 讨论

3.1 母胎总胆汁酸水平的异常升高可能是导致妊娠期肝内胆汁淤积症围产儿不良妊娠结局的原因

在正常妊娠时，母血TBA水平低于胎儿，高浓度的TBA由胎儿体内经胎盘转移至母体清除，但在ICP患者中，TBA浓度梯度逆转，母血中TBA浓度异常升高，可通过胎盘在胎儿及羊水中聚积[7]，这对胎儿造成巨大风险[8]。研究表明胎儿体内升高的TBA水平与ICP所致的胎死宫内、羊水粪染、新生儿呼吸窘迫综合征等有关[3]。目前对ICP胎儿死亡的病理生理学知之甚少，其可能与高水平TBA引起的胎儿心律失常[9]或胎盘绒毛膜表面血管痉挛突然发生相关[10]。有研究表明母体血清TBA水平≥100 μmol/L时，胎死宫内的风险增加[3]。羊水中TBA浓度上升会增加羊水粪染的风险，同时TBA进入胎肺，或与新生儿呼吸窘迫综合征的发生有关；而TBA也增加了子宫肌层缩宫素受体的表达，推测这是ICP自发性早产发生的原因[11]。因此，普遍认为降低ICP的TBA水平并维持在一定的低浓度是治疗该病的关键。本研究中各组尚无胎死宫内的病例发生，可能跟孕期中的密切监护、积极治疗有关，且本次所收集的病例均为轻度ICP患者。但本研究中各组分娩孕周中位数为35～37周，自发性或医源性早产病例发生率高；在干预无效组中羊水粪染的发生率高达54.55%，这些都与ICP所导致的妊娠不良结局相符。

3.2 中西医治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的现状

大量的临床试验已证实UDCA能改善部分ICP患者的临床症状及血清TBA水平，但对于部分ICP患者，即使UDCA与其他保肝药物联合治疗仍效果不佳，提示尚需进一步研究以寻求更好的治疗药物。

中医学并未对ICP进行详细的记载与表述，根据ICP瘙痒、黄疸、烦热等临床症状，中医将ICP归属为“妊娠黄疸”，“妊娠身痒”，“妊娠心烦”等范畴[13-14]。中医认为其病机主要因孕时机体阴血下聚养胎，素体本虚则易外感湿热疫毒；气血同病，津血同源，血赖气行，津赖气布，血虚化气无力，气虚则水湿运化失常，水湿阻滞于中焦有碍脾胃运化更助水湿形成，熏蒸于肝胆致肝失疏泄，胆汁不循常道外溢肌肤。而ICP的中医药治疗也有大量报道，多数医家从清热利湿退黄为原则出发，结合患者的自身特点，提出不同的治则，在退黄止痒方面取得了一定的治疗效果[15-16]。本研究根据妊娠时期生理特点，将四川盆地独特的湿热型地理特点，且川人嗜食辛辣的生活习性相结合，提出该地区ICP“湿热壅盛，邪郁于表”的病机学说，以“解表散邪清热，除湿退黄止痒”之法，采用经方“茵陈蒿合麻黄连翘赤小豆汤”治疗ICP。

茵陈在临床运用中范围广、安全性好，2015年版《中华人民共和国药典》中其安全剂量在6～15 g，究其原因，可能为药典以充分保证用药安全为原则，严格限制用量范围，而中药的疗效及安全性不仅受药物生长环境、生长年限的影响，还与药物配伍、煎煮方法、剂型等众多因素息息相关。郑玉娇等[17]分析整理大量古医籍及现代医家临床用药经验得出茵陈的常用剂量为6～60 g、最大可用至120 g的结论。蔡高术等[18]通过分析历代茵陈蒿汤用药剂量的变化，发现茵陈历代总平均剂量达128.93 g。研究中茵陈采用30 g的剂量对疾病治疗则更为有效安全。

本研究结果表明，研究组与对照组比较总体有效性无差异，两组中有效者的瘙痒程度以及肝功能(TBA、ALT、AST)均较治疗前明显改善，提示单用经方“茵陈蒿合麻黄连翘赤小豆汤”治疗轻度ICP与UDCA一样是有效的，可改善部分轻度ICP患者的症状及生化指标，且前者对瘙痒的改善程度更佳。本研究还发现3组剖宫产率、产后出血率、出生后1分钟Apgar评分、脐动脉血pH值均无显著性差异，说明无论采用UDCA、茵陈蒿合麻黄连翘赤小豆汤或者其他治疗方式，对于轻度ICP患者的分娩方式、产后出血程度、新生儿产时的宫内状态的影响无差别。但干预无效组分娩孕周较早以及新生儿出生体重较轻，而研究组及对照组间无显著性差异，表明在UDCA或茵陈蒿合麻黄连翘赤小豆汤治疗无效时，目前其他的治疗方式效果亦不佳，导致终止妊娠的孕周提前，医源性早产增加，而3组中新生儿产时的宫内状态均无显著差异，这进一步证明尚无药物能有效改善轻度ICP新生儿结局。此外，本次研究还发现研究组中羊水粪染率明显低于对照组及干预无效组，提示茵陈蒿合麻黄连翘赤小豆汤降低羊水中TBA水平的效果更佳，但其具体的作用机制还需进一步研究。

综上所述，ICP是妊娠中晚期的特发疾病，需在严密的监护下结合多种药物进行综合治疗、定期评估母儿状态并适时终止妊娠。但目前最佳治疗方案仍在不断探究之中，理想的药物不仅应改善母体症状及实验室生化指标，更应最大程度改善围产儿的不良结局，避免死胎的发生。目前西药治疗ICP存在一部分难治性病例，本研究已经证实茵陈蒿合麻黄连翘赤小豆汤与UDCA有效性相当，或许可以相互治疗各自的部分无效病例。因此，可对该经方治疗ICP的分子机制进一步探索，以从分子水平寻求其作用的靶点，为ICP的中西医结合治疗提供新的思路。