中性粒细胞淋巴细胞比值与妊娠期高血压疾病严重程度及妊娠不良结局的相关性

徐慧，柯凤梅*，吴小莉，刘毅，税成愈，吴礼明

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是严重威胁我国母婴健康的产科疾病。可溶性 FMS 样酪氨酸激酶 -1(soluble FMS-like tyrosine kinase-1, sFlt-1)、胎盘生长因子(placental growth factor, PLGF)吸引了许多研究者的目光，特别是sFlt-1/PLGF比值在用于预测子痫前期(preeclampsia，PE)发生发展和围产期预后方面显示出了较高的价值[1]。研究表明，PE孕妇体内中性粒细胞水平会升高，血小板水平则较低[2]。为了探究中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)与HDCP严重程度及妊娠不良结局的相关性，笔者团队进行了一项对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016年8月至2018年5月恩施土家族苗族自治州中心医院规律产检的HDCP孕妇152例，设为HDCP组，另选同期健康孕妇154例设为对照组。纳入标准：① 符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》中关于HDCP的诊断标准[3]；② 单胎妊娠； ③ 无其他妊娠期并发症；④ 孕妇知情同意。排除标准：① 首次确诊时即为PE孕妇；② 存在妊娠期其他并发症者。本研究为前瞻性研究，获得医院伦理委员会批准。两组孕妇一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组孕妇一般资料比较

1.2 方法

血清学指标检测方法：于孕20周时空腹抽取孕妇静脉血5 mL。采用全自动血细胞分析仪(日立9200)检测血常规指标，计算NLR；采用全自动生化分析仪(德国西门子)检测肝肾功能指标；采用电化学发光免疫法测定sFlt-1、PLGF等指标，检测仪器为 Roche cobas E610 型免疫分析仪，并计算 sFlt-1/PLGF比值。

1.3 观察指标

① 比较两组孕妇血常规指标、24 h尿蛋白定量、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、sFlt-1、PLGF水平；② 随访：对HDCP组孕妇随访至终止妊娠，根据HDCP严重程度分析NLR、sFlt-1/PLGF与HDCP严重程度的相关性；③ 记录HDCP组孕妇出现围产儿不良结局情况：早产儿、死胎/死产、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息等，分析NLR、sFlt-1/PLGF在早期预测围产儿不良结局中的效能。

HDCP终止妊娠时机和指征按照《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[3]进行。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组孕妇实验室指标比较

孕20周时，HDCP组孕妇24 h尿蛋白定量、血小板计数、中性粒细胞计数、平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)、NLR、sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值等各项指标与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 两组孕妇实验室指标比较

表2 NLR、sFlt-1/PLGF指标预测围产儿不良结局的AUC

2.2 不同程度妊娠期高血压疾病孕妇中性粒细胞淋巴细胞比值、可溶性FMS样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子比值的比较

截至终止妊娠前，152例HDCP孕妇最终发展为轻度PE 45例，重度PE 11例，子痫4例。Spearman相关性分析显示， NLR、sFlt-1/PLGF比值与HDCP严重程度呈正相关(ρ=0.686、0.781，P均<0.001)，详见图1～2。

1.健康对照；2.单纯妊娠期高血压；3.轻度PE；4.重度PE；5.子痫。

1.健康对照；2.单纯妊娠期高血压；3.轻度PE；4.重度PE；5.子痫。

2.3 中性粒细胞淋巴细胞比值、可溶性 FMS 样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子指标预测围产儿不良结局的ROC曲线分析及诊断效能

新生儿结局方面，HDCP组152例孕妇中出现早产儿27例，死胎/死产3例，胎儿宫内窘迫11例，新生儿窒息8例；ROC曲线显示，NLR与sFlt-1/PLGF比值联合预测的曲线下面积(area under curve,AUC)显著高于两种指标单独预测，在评估HDCP孕妇新生儿不良结局方面的敏感性为87.83%，特异性为76.45%，详见图3，表2。

图3 NLR、sFlt-1/PLGF指标及联合预测对围产儿不良结局的ROC

3 讨论

3.1 炎症与妊娠期高血压疾病的关系

妊娠过程本身就存在轻微的炎症反应过程，在HDCP发病过程中，多种炎症因子水平明显升高。动物试验证实，将内毒素注入小鼠体内成功制备了HDCP动物模型，证实了炎症与HDCP的相关性[4]。NLR是预测肿瘤预后方面的重要指标，研究发现，NLR指标与心脑血管事件风险的发病有关，也与心血管疾病的严重程度及预后密切相关[5]。近十年来，胎盘及母体血液循环中的促血管生成因子和抗血管生成因子之间的动态平衡对HDCP的影响成为国内外研究的热点问题。其中与血管内皮细胞有关的因子主要是PLGF和sFlt-1，其中sFlt-1/ PLGF比值已经被临床作为预测HDCP患者是否会发生PE的一项新兴指标[6]。

3.2 中性粒细胞淋巴细胞比值与妊娠期高血压疾病的关系

本研究结果证实了HDCP孕妇机体内存在较高的炎症反应状态和早期内皮损伤。本研究重点对sFlt-1/PLGF比值、NLR两项指标进行分析，结果显示，NLR、sFlt-1/PLGF比值与HDCP严重程度呈正相关；中性粒细胞在HDCP的发生发展中起着重要作用，当嗜中性粒细胞通过绒毛间隙时，暴露于胎盘分泌的氧化脂质而发生嗜中性粒细胞的活化，当这些活化的中性粒细胞浸润母体血管组织并与母体全身血管炎症相关时，进入HDCP的第二阶段；此阶段主要是多种活化炎症因子、血小板活化，导致血管收缩，血压进一步升高，内皮功能障碍和终末器官缺血。研究显示，PE的内皮功能障碍导致不受控制的血管内血小板活化，并且在母体外周血液循环中血栓细胞消耗增加[7]。PLGF属于血管内皮生长因子，其主要由滋养细胞合成，通过自分泌和旁分泌的方式调节内皮细胞功能，对胎盘的正常生长具有重要作用。sFlt-1是FMS样Flt-1的可溶性形式，与PLGF具有拮抗作用，PLGF的生物学功能可由sFlt-1与PLGF结合而阻断。在HDCP患者中由于sFlt-1增多伴PLGF下降导致的血管生成失衡使得滋养层侵袭不够，从而子宫螺旋小动脉重铸不足致使胎盘缺血缺氧，sFlt-1进一步增多导致母体血管内皮细胞功能障碍，最终发生PE[8]。

3.3 围生儿不良结局与中性粒细胞淋巴细胞比值的关系

关于NLR和sFlt-1/PLGF两个指标在预测妊娠不良结局的价值方面，两者联合预测能够明显提高早期预测妊娠不良结局的AUC和敏感性，说明两项指标具有互补作用。这种对预后的评估价值笔者认为依旧是通过反映HDCP的严重程度来预测不良预后的，HDCP孕妇全身小动脉痉挛，胎盘微血管容易生成血栓，导致绒毛栓塞或坏死，胎盘、子宫血流量明显减少，胎盘功能受损，胎儿对氧气和营养物质的摄取量减少，影响宫内胎儿的生长发育，从而导致早产、低出生体重、小于胎龄儿和围生儿死亡[9]。

综上所述，早期对NLR、sFlt-1/PLGF异常的孕妇进行针对性预防性治疗对于改善不良妊娠结局具有一定益处。