朱伯特(Joubert)综合征产前影像学表现与基因异常

马 澜，栗河舟*，吴 娟，冯芳芳，赵 鑫，刘 灵

(1.郑州大学第三附属医院超声科，2.医学影像科，3.产前诊断中心，河南 郑州 450052)

先天性小脑蚓部发育不全(congenital cerebellar vermis agenesis)又称朱伯特综合征(Joubert syndrome, JS)，是罕见的先天性颅脑发育畸形，以小脑和脑干发育不良为主要表现；临床表现包括肌张力减退、共济失调、全面发育迟缓，可合并颅脑外结构异常，预后较差且产前诊断困难。现已知35个以上基因与JS相关，部分致病基因与JS表型有一定相关性[1]。因此产前提高对此病的认识，尽早发现并诊断对优生优育有重要意义。本研究回顾性分析11胎JS产前影像学表现和基因异常。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月—2020年11月11胎于郑州大学第三附属医院经产前超声及MRI诊断为JS，其中2胎家系相同；均为单胎，检查孕周20～37周，中位孕周23周；孕妇年龄24～43岁，平均(31.9±6.3)岁，孕期无特殊不适，无近亲结婚史。本研究经院伦理委员会批准，孕妇及家属均知情同意。

1.2 仪器与方法 采用GE Voluson E8超声多普勒诊断仪，RAB4-8、RM6C探头，频率4～8 MHz，按照国际妇产科超声学会(International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ISUOG)孕中期胎儿超声检查指南进行扫查，发现胎儿小脑蚓部异常时行针对性检查，仔细扫查小脑半球、蚓部、第四脑室及颅后窝等结构，存储图像以供分析。由工作10年以上的超声副主任医师、主任医师各1名共同分析图像。

采用Siemens SKY RA3.0T超导MR仪、8通道控阵表面线圈对所有11胎行头部MR扫描。孕妇取仰卧位，头先进。①半傅里叶采集单次激发快速自旋回波(half-Fourier acquisition single-shot turbo spin-echo， HASTE)序列：TR 1 400 ms，TE 63 ms，FA 120°，层厚4 mm，层间距4.8 mm，FOV 437 mm×400 mm；②真实稳态进动快速成像(true fast imaging with steady-state precession, TrueFISP)序列：TR 719 ms，TE 2.3 ms，FA 57°，层厚4 mm，层间距3.2 mm，FOV 383 mm×350 mm；分别采集轴位、矢状位及冠状位图像。由工作10年以上的放射副主任医师、主任医师各1名共同分析MRI表现。

对5胎羊水、脐带血或引产后组织及夫妻双方外周血行全外显子组高通量测序检测，并针对胎儿检出位点行家系验证。

2 结果

2.1 JS超声表现 小脑蚓部10胎完全缺失、1胎部分缺失。11胎第四脑室变形，与颅后窝相通(图1A)，第四脑室上部呈长条形，其前后径大于左右径(图1B)；2胎正中矢状切面显示第四脑室顶点变圆、上凸(图2B)。11胎均见“磨牙征(molar tooth sign, MTS)”(图1A)，“牙根”均清晰显示，“牙冠” 于10胎显示清晰、1胎显示不明显。6胎存在颅内其他结构异常，其中3胎胼胝体部分缺失，3胎侧脑室增宽(2胎双侧侧脑室增宽，1胎左侧侧脑室增宽)，2胎脑膜膨出(图1C)，3胎脉络丛异常(2胎回声不均、1胎脉络丛囊肿)，1胎颅后窝增宽。8胎颅脑以外其他结构异常，其中4胎多指/趾畸形(图3)，3胎肾脏异常(均为双肾体积大并回声增强)，2胎心内结构异常(家系相同，1胎室间隔缺损，1胎完全性大动脉转位)，1胎单脐动脉，1胎颈后皮肤皱褶增厚。见表1。

图1 11号JS胎儿产前超声表现，孕22周+6 A.两小脑半球之间未见蚓部回声，第四脑室扩张、变形并与颅后窝相通，可见MTS，“牙冠”即中脑峡部变窄、脚间池加深(细箭)，“牙根”即增粗延长、水平走行的小脑上脚(粗箭)； B.第四脑室上部呈长条形，前后径大于左右径； C.枕部见囊性无回声向外膨出，局部骨质缺损

图2 颅脑正中矢状切面超声表现 A.正常胎儿，孕21周+2，第四脑室呈三角形无回声(箭)； B. 2号JS胎儿，孕20周+5，第四脑室形态改变，顶点变圆、上凸 (箭)

图3 2号JS胎儿产前超声表现，孕20周+5，伴双手轴后多指、左足轴前多趾及右足轴前多趾并趾

表1 11胎JS胎儿超声、MRI表现及基因检测结果

2.2 MRI表现 小脑蚓部10胎完全缺失、1胎部分缺失。11胎轴位图像均见第四脑室形态失常，与颅后窝相通；矢状位显示第四脑室形态异常，顶点变圆、上凸。11胎均见MTS，清晰显示“牙冠”“牙根”。11胎矢状位清晰显示小脑上脚增粗、延长，呈水平走行并连于脑干。见图4、表1。

图4 6号JS胎儿，孕37周+2，产前MRI表现 A.轴位HASTE图像示两小脑半球间蚓部缺失； B.轴位HASTE图像示“牙冠”(粗箭)及“牙根”(细箭)； C.旁矢状位HASTE序列示小脑上脚水平走行连于脑干后方(细箭) (*为脚间池)

2.3 遗传学检查 5胎接受遗传学检查，检出4胎异常基因，包括2胎C5orf42基因变异、1胎TMEM216基因变异及1胎ARMC9基因变异(图5)。见表1。

图5 3号JS胎儿及其父母ARMC9基因变异位点一代测序图 A.c.879+1G>A位点； B.c.1369C>T位点； C.c.348G>A位点

3 讨论

JS由Joubert等首先报道,以小脑与脑干异常特殊联结即MTS为标识，预后差，且存在复发风险，产前正确诊断十分重要。既往研究[2]根据器官累及情况将JS胎儿划分为6个临床亚型，包括单纯型JS、JS合并眼缺陷(JS-O)、JS合并肾缺陷(JS-R)、JS合并眼肾缺陷(JS-OR)、JS合并肝缺陷(JS-H或COACH综合征)及JS合并口面指缺陷(JS-OFD或OFD VI综合征)。

经小脑横切面是中孕期超声系统筛查的基本切面，故两小脑半球之间蚓部不显示为首发异常。本组11胎均见小脑蚓部完全缺失或部分缺失，提示发现小脑蚓部完全/部分缺失时应警惕JS。JS另一重要影像学改变是第四脑室形态异常。正常第四脑室在经第四脑室切面表现为类似梯形的无回声，正中矢状切面为一个三角形的无回声。QUARELLO等[3]分析7胎JS胎儿影像学表现，其中6胎第四脑室与颅后窝相通处较宽、1胎则存在狭窄，导致第四脑室呈“伞状”或“蝙蝠翼状”；小脑上脚延长，7胎第四脑室上部前后径均大于左右径。本组11胎第四脑室上部均呈尖端指向前方的长条状，前后径大于左右径；此切面以下第四脑室变形，后方缺少蚓部覆盖，使第四脑室凸向颅后窝，且与颅后窝之间相通处较宽。本研究2胎正中矢状切面显示第四脑室顶点变圆、上凸，与既往研究[3]结果相符；可能因受胎儿体位影响，扫查中未能显示部分胎儿正中矢状切面。

MTS是JS与其他小脑蚓部缺失或发育不良类疾病鉴别的要点，如丹迪-沃克综合征(Dandy-Walker syndrome, DWS)、Meckel-Gruber综合征及孤立性小脑蚓部发育不良[4]；其病理解剖学基础为中脑峡部变窄而脚间池加深，形成“牙冠”；小脑上脚增粗、延长，呈水平走行，即“牙根”[5]。杨朝湘等[6]对5胎JS胎儿行MRI，发现JS胎儿冠根比<1。涂艳萍等[7]以超声观察MTS，检出率92.3%，其中5胎清晰显示“牙根”和“牙冠”；MRI对MTS检出率为100%。本组11胎超声均清晰显示“牙根”，10胎清晰显示“牙冠”，可能原因在于中脑呈低回声，有时与无回声的脚间池反差不明显。“牙根”较“牙冠”形态更具特点，且扫查中更易显示，充分认识“牙根”更有助于超声诊断JS。中脑在MR T2序列图像中呈稍低信号，脚间池显示为高信号，反差明显。MRI显示MTS优于超声，可补充超声的不足；矢状位MRI发现增粗、延长的小脑上脚水平走行并连于脑干可辅助诊断JS。

发现伴发异常有助于提高JS产前检出率。JS伴发异常多为多指/趾、肾多囊性发育不良及枕部脑膨出等[8]。本组8胎伴发颅脑外结构异常，以多指/趾发生率最高(4/11，36.36%)，其次是肾脏异常(3/11，27.27%)；6胎伴发颅内其他结构异常，其中2胎为脑膜膨出。发现小脑蚓部缺失并伴以上结构异常时，需考虑JS可能。

JS主要通过常染色体隐性遗传。有学者[9]对100例JS患者行全外显子组测序，发现常见变异基因为TMEM67、C5orf42、CC2D2A、CEP290、AHI1、KIAA0586、MKS1和INPP5E。C5orf42又称CPLANE1，最多见于JS单纯型及JS伴多指/趾畸形，与JS伴肾脏及视网膜疾病相关性较低[10]。本组2胎致病基因为C5orf42，影像学发现1胎伴发多指/趾，符合其常见伴发畸形，另1胎伴发心内结构异常，以往少见报道。TMEM216基因亦与JS多指/趾畸形相关，在部分JS伴肝、肾、视网膜病变病例中检出此基因突变[9]。本组1胎检出TMEM216基因变异，超声显示胎儿多指/趾，引产后证实；回顾病史发现其母前次妊娠过程中MRI显示胎儿存在MTS，但未能正确诊断而误诊为DWS。ARMC9基因所致JS为JS 30型，曾有一家系3例ARMC9基因变异JS患儿伴发多指畸形的报道[11]；该组11例此基因变异JS包括单纯型JS及伴DWS、多指/趾、并指/趾、部分伴垂体功能不全、舌裂、视神经发育不全等多种异常者，但均无肾脏、肝脏异常。本研究

中序号为3号的JS胎儿超声显示伴发右足多趾，胼胝体部分缺失，右侧脉络丛囊肿；全外显子组测序显示基因ARMC9的c.879+1G>A、c.1369C>T及c.348G>A变异；引产后证实右足多趾。此基因变异所致JS较罕见，其与JS表型的关系有待观察。

综上，MTS为JS的影像学特征，小脑蚓部完全或部分缺失、第四脑室形态改变为其重要影像学表现，超声联合MRI有助于提高JS检出率。C5orf42、TMEM216、ARMC9基因变异可致JS伴发多指/趾畸形。但本研究样本量较少，结果可能存在偏倚，有待多中心、大样本研究进一步观察。