先兆流产早期血清Hcy、TPOAb、TGAb水平的变化及其预后分析

陈爱兰，曾小变，罗婕妤

湛江市第二人民医院妇产科，广东 湛江524000

早期先兆流产主要指于妊娠12周前阴道出现少量暗红色出血，并伴随阵发性腰痛或腹痛，但盆腔检查宫口未开、胎膜未破，且子宫大小与孕周符合[1]。早期先兆流产严重影响孕妇的身心健康。造成早期先兆流产的原因主要有染色体异常、黄体功能不全、单基因突变、多囊卵巢、孕激素不足、雌激素过多、子宫内膜异位[2]。也有研究表明，血清同型半胱氨酸(Hcy)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)水平异常也会对妊娠造成不良影响，属于早期先兆流产的危险因素[3-4]。笔者对早期先兆流产保胎孕妇的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平进行检测并随访至妊娠结束，以探究早期先兆流产与血清Hcy、TPOAb、TGAb水平的相关性以及药物治疗后的妊娠结局。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取湛江市第二人民医院妇产科于2019年1月至2020年10月收治的79例因早期先兆流产行保胎治疗的孕妇进行研究(保胎组)。根据甲状腺功能分为甲功正常组(n=43)和甲减组(n=36)。早期先兆流产诊断标准[5]：①血或尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)呈阳性；②停经时间短于12周；③基础体温(BBT)保持高温曲线；④B超显示孕囊、胚胎(胎儿)、子宫大小的发育与孕周相符；⑤妇科检查妊娠产物未排出，宫颈口未开，胎膜未破；⑥阴道流血量少于月经量，并伴随腰酸、下坠感、下腹疼痛。甲状腺功能减退诊断标准[6-7]：①临床表现为乏力、怕冷、便秘、面颊和眼睑虚肿、心动过缓、皮肤粗糙干燥、毛发稀疏、心包积液、黏液性水肿；②促甲状腺激素(TSH)超过2.5 uIU/mL，血清游离甲状腺素(FT4)不足0.93 ng/dL；③甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性：TPOAb超过34 IU/mL，抗甲状腺球蛋白抗体(TGAbb)阳性：TGAb超过100 IU/mL。纳入标准：(1)符合上述诊断标准者；(2)临床资料完整者；(3)首次孕期确诊为甲状腺功能低下者。排除标准：①既往存在下丘脑疾病、自身免疫性疾病、垂体疾病以及甲状腺疾病者；②合并造血系统、肝、肾、心、脑血管疾病者；③停经时间超过12周者；④葡萄胎、以为妊娠、生化妊娠者。甲功正常组孕妇年龄21～39岁，平均(30.89±4.15)岁；孕周7～11周，平均(8.35±1.12)周。甲减组孕妇年龄22～40岁，平均(30.91±4.22)岁；孕周6～11周，平均(8.17±1.09)周。另选取79例同期于本院产检的正常孕妇作为对照组，年龄22～38岁，平均(30.87±4.20)岁；孕周7～11周，平均(8.28±1.10)周。所有入选孕妇均经临床确诊为宫内单胎妊娠。三组孕妇的基线资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均知情并签署同意书。

1.2 检测方法 于孕妇入院次日采集空腹外周静脉血6 mL，按照4 mL、2 mL分别放入抗凝管中，其中4 mL振荡混匀后离心(时间：30 min，转速：2 000 r/min)收集上清液，置于-20℃环境待检；应用酶循环法对血清同型半胱氨酸(Hcy)水平进行检测，试剂盒购自美国BD公司，操作完全按照说明书进行。另外2 mL加入抗凝剂后室温静置24 h，之后离心(时间：10 min，转速：3 000 r/min)分离血清，并置于-80℃环境待检；应用美国雅培公司生产型号为ARCHITECT i4000S的全自动化学发光免疫分析仪，采用化学发光法对甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)水平进行检测，试剂盒购自美国雅培公司，操作完全按照说明书进行。

1.3 治疗方法(1)先兆流产治疗：孕酮超过25 ng/mL者，叮嘱患者避免剧烈运动，多卧床休息。孕酮在10～25 ng/mL者，行黄体酮(生产厂商：广州白云山明兴制药有限公司；批准文号：H44020229；规格：1 mL：20 mg×10支)注射治疗，每日1次，每次20～40 mg；同时给予地屈孕酮[生产厂商：Abbott Biologicals B.V.(荷兰)；批准文号：H20170221；规格：10 mg×20片]口服治疗，每日2次，每次10 mg，每周行1次孕酮(P)和人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平检测，每2周行1次B超检测，当P＞25 ng/mL后停止黄体酮注射治疗，仅服用地屈孕酮至12周。(2)甲减治疗：给予左甲状腺激素钠片治疗，1次/d，每次25～50 mg，于清晨起床后服用，每2～4周行1次FT4、TSH以及游离三碘甲腺原氨酸(FT3)水平检测，根据患者恢复情况调整用药，并用药至分娩。

1.4 观察指标(1)比较保胎组孕妇和对照组的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平；(2)分析血清Hcy、TPOAb、TGAb水平与先兆流产的相关性；(3)比较甲功正常孕妇与甲减孕妇的TPOAb、TGAb阳性检出率；(4)随访至妊娠结束，比较甲功正常孕妇与甲减孕妇的妊娠结局。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验；采用Spearman秩相关分析法分析血清Hcy、TPOAb、TGAb水平与早期先兆流产的相关性，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比较 保胎组孕妇的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组孕妇的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比较(±s)

表1 两组孕妇的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比较(±s)

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2.2 血清Hcy、TPOAb、TGAb水平与先兆流产的相关性 血清Hcy、TPOAb、TGAb水平与早期先兆流产呈正相关(P＜0.05)，见表2。

表2 血清Hcy、TPOAb、TGAb水平与先兆流产的相关性

2.3 甲功正常组和甲减组孕妇的TPOAb、TGAb阳性率比较 甲减组孕妇TPOAb、TGAb阳性检测率较甲功正常组明显更高，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 甲功正常组和甲减组孕妇的TPOAb、TGAb阳性率比较[例(%)]

2.4 甲功正常组和甲减组孕妇的妊娠结局比较 治疗后，随访至妊娠结束，甲功正常组和甲减组孕妇的保胎结局比较差异无统计学意义(χ2=0.503，P=0.478＞0.05)，见表4。

表4 甲功正常组和甲减组孕妇的妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

妊娠期凝血功能增强是一种正常的生理现象，该现象在孕妇产后可有效止血，但持续血液异常高凝状态与先兆流产关系密切，并可能导致胎盘梗死、胎盘早剥、胎儿和孕妇死亡的风险[8]。血清Hcy是一种蛋氨酸和半胱氨酸的代谢产物，属于含巯基的氨基酸，其水平受到维生素B12和叶酸影响，当叶酸缺乏时水平明显上升，主要通过损伤血管内皮细胞增强血小板功能，使得低密度脂蛋白(LDL)氧化，增殖血管平滑肌细胞形成血栓而引发凝血功能异常，最终造成不良的妊娠结局[9]。

妊娠期甲状腺功能异常有甲状腺功能减退、低T4血症、甲状腺功能亢进等，其中以甲减较为常见[10]。妊娠期甲状腺生理功能状态改变引发甲减，而胎儿所需的甲状腺素在孕早期主要源于母体，因此，胎儿脑力和其他器官发育将受到严重影响，致使不良妊娠结局[11]。

本文将早期先兆流产患者与正常孕妇纳入研究，分别对其血清Hcy、TPOAb、TGAb水平进行检测，发现早期先兆流产患者血清Hcy、TPOAb、TGAb水平显著升高，表明早期先兆流产孕妇血清Hcy、TPOAb、TGAb表达均异常。进一步研究结果发现，血清Hcy、TPOAb、TGAb水平与早期先兆流产呈正相关，这可能是因为血清Hcy可通过影响凝血-纤溶系统引发凝血功能异常而发生先兆流产[12]；而甲减导致先兆流产的机制较为复杂，可能是因为血清TPOAb、TGAb直接作用于胎盘引发先兆流产，也可能是因为血清TPOAb、TGAb阳性率增加引发先兆流产，还可能是因为甲状腺功能异常导致甲状腺合成甲状腺素难以满足妊娠需求，从而使得血浆中甲状腺素水平较低，血清TPOAb、TGAb水平升高引发先兆流产，或者是因为血清TPOAb、TGAb交叉免疫减少了HCG对卵巢黄体上受体的抑制，黄体导致功能不全，使类固醇激素生成减少，进而减少雌激素和孕酮产生，引发先兆流产[13]。

相关研究结果显示，TPOAb、TGAb为甲状腺自身抑制性抗体，两者可通过抑制抗甲状腺过氧化物酶(TPO)活性抑制甲状腺素合成，引发甲减，并激活自身免疫系统，作用于胎盘、HCG以及透明带上，影响妊娠结局[14-15]。本研究中，甲减患者TPOAb、TGAb阳性检测率均较甲功正常患者更高，与上述研究结果一致。同时，本研究79例早期先兆流产患者中甲功正常者43例，甲减者36例，甲减患者给予药物治疗后，随访其妊娠结局发现，其与甲功正常者保胎结局无显著差异，说明甲减患者早期及时给予有效的药物治疗可明显提高保胎成功率，改善妊娠结局[16]。

综上所述，血清Hcy、TPOAb、TGAb水平与早期先兆流产发生具有一定相关性，且甲状腺功能减退是主要原因之一，可通过药物治疗提高保胎率，改善妊娠结局。