NSE、D-二聚体及HCY检测对急性脑梗死患者预后的评估价值

李晶，邵勇，任漪清

复旦大学附属华东医院神经内科，上海200042

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是急性脑血栓形成、腔隙性脑梗死和脑栓塞等急性缺血性脑卒中的总称，是由于脑组织供血动脉血流减少、中断导致脑组织急性缺血缺氧、坏死软化，是神经内科最常见的疾病之一，约占脑卒中的70%[1]。ACI病情多呈进展性变化，病初CT及MRI无法准确评估患者危险程度及预后。为有效改善ACI预后，检测血清中相关标志物以监测病情变化、治疗效果及评估预后逐渐受到重视。既往研究表明，D-二聚体(D-Dimer)等凝血功能指标、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)等神经功能损伤标志物及同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)等与ACI存在密切关联[2]。本研究旨在探讨NSE、D-二聚体、HCY在ACI预后评估中的应用价值，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年4月期间在复旦大学附属华东医院神经内科就诊的150例ACI患者作为研究对象(ACI组)，所有患者均符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010版)[1]中的诊断标准：(1)急性起病；(2)局灶性神经功能缺损(少数为全面神经功能缺损)；(3)症状和体征持续数小时以上；(4)脑CT或MRI排除脑出血和其他病变；(5)脑部CT或MRI发现有责任梗死病灶。其中男性81例，女性69例；年龄57～69岁，平均(57.84±4.70)岁。选择同期健康体检者150例作为对照组，其中男性79例，女性71例；年龄57～69岁，平均(57.69±4.64)岁。两组受检者的年龄、性别比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 病例选择(1)纳入标准：①符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010版)中的诊断标准[1]；②首次发病，且于24 h内经头颅CT或MRI确诊。(2)排除标准：①合并精神类疾病者；②合并脑出血、颅内肿瘤者；③既往重大脑外伤及脑部手术病史者；④合并重要脏器严重功能损害、自身免疫性疾病者。

1.3 研究方法

1.3.1 病灶体积计算 根据患者发病48 h内的MRI采用Pullicion公式计算患者脑梗塞病灶体积，病灶体积(cm3)=长(cm)×宽(cm)×CT或MRI扫描阳性层数/2。根据病灶体积大小，将ACI患者分为小体积梗死组(病灶体积＜4.0 cm3)46例，中体积梗死早(4.1～10.0 cm3)62例，和大体积梗死组(＞10.0 cm3)42例。

1.3.2 预后判断 根据患者发病后3个月的电话随访结果，采用改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)[3]评分评估患者残疾程度，评分越高提示预后越差，将mRS≤2分患者分为预后良好组(102例)，mRS＞2分患者或死亡者纳入预后不良组(48例)。

1.3.3 观察指标 所有研究对象于入组第二天早晨空腹抽静脉血3 mL，静置于室温30 min，3 000 r/min离心10 min，分离血清备用。采用德国罗氏诊断有限公司的2010型电化学发光检测仪器及相应试剂盒检测血清中NSE水平，具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。采用OLYMPUS公司的AU2700型全自动生化分析仪及配套试剂盒检测患者HCY水平。采用BEcompactXR血凝仪检测D-二聚体水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验；绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析指标NSE、D-二聚体、HCY对ACI患者预后判断的价值。检验水准α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受检者的NSE、D-二聚体和HCY水平比较ACI组患者的NSE、D-二聚体、HCY水平明显高于对照组，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)，见表1。

表1 两组受检者的NSE、D-二聚体和HCY水平比较(±s)

表1 两组受检者的NSE、D-二聚体和HCY水平比较(±s)

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2.2 ACI组不同病灶大小患者间的NSE、D-二聚体和HCY水平比较 方差分析结果显示，ACI组中不同病灶大小患者间的NSE、D-二聚体、HCY水平比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。LSD-t两两分析结果显示，小体积梗死组NSE、D-二聚体、HCY水平显著低于中体积梗死组，中体积梗死组NSE、D-二聚体、HCY水平显著低于大体积梗死组，差异均有显著统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 ACI组不同病灶大小患者间的NSE、D-二聚体和HCY水平比较(±s)

表2 ACI组不同病灶大小患者间的NSE、D-二聚体和HCY水平比较(±s)

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2.3 ACI组不同预后患者间的NSE、D-二聚体和HCY水平比较 预后不良组患者的NSE、D-二聚体、HCY水平明显高于预后良好组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 ACI组不同预后患者间的NSE、D-二聚体和HCY水平比较(±s)

表3 ACI组不同预后患者间的NSE、D-二聚体和HCY水平比较(±s)

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2.4 NSE、D-二聚体、HCY对ACI患者预后不良的判断价值NSE、D-二聚体、HCY对ACI患者预后不良诊断价值的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.64、0.75、0.76，三者联合的AUC为0.80，见表4和图1。

表4 NSE、D-二聚体、HCY对ACI患者预后不良预测价值的ROC分析

图1 NSE、D-二聚体、HCY联合检测对ACI患者预后不良预测价值的ROC曲线

3 讨论

随着社会老龄化发展，ACI已经成为我国致残率及致死率最高的疾病[4-5]，随着人们生活方式的改变，其发病率逐年上升的趋势，并呈现出年轻化趋势[6]，对患者生活质量及生命安全构成巨大威胁，对社会及家庭造成严重经济负担[7]。寻找合适的生化标志物以监测病情变化、评估治疗效果及预测患者转归具有重要的临床价值[2]。

既往研究表明，HCY、尿酸、纤维蛋白原等不同类别的生物标志物与ACI预后的关系密切，在脑梗死病情的进展中发挥着不同作用[8]。HCY是蛋氨酸去甲基化向半胱氨酸转化过程中一种重要的含硫氨基酸，参与体内多种细胞的甲基化过程，并通过超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和过氧化物酶损伤血管内皮细胞，促进血小板凝集及脂质沉积，导致动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)斑块及血栓的形成。HCY可通过损害FA/BRCA1通路而导致DNA损伤的积累，促进细胞凋亡，发挥神经毒性作用[9]。研究表明，高血压患者HCY水平越高，发生ACI的风险越大，血压正常人群中高HCY血症者脑梗死的发生率是HCY水平正常者的8.2倍[10-11]。NSE是一种特异性存在于脑组织神经元和神经内分泌细胞中的酸性可溶性蛋白酶，参与脑组织糖酵解过程中2-磷酸甘油向磷酸烯醇式丙酮酸的转化。当中枢神经系统发生缺血、缺氧时，脑细胞能量代谢障碍、神经元细胞膜完整性及血脑屏障被破坏，NSE基因表达上调、NSE合成和分泌增加，细胞内NSE溢出释放入细胞间质并进入血液，引起血液中NSE水平升高。血液高凝状态是ACI主要的临床表现之一[12]，D-二聚体是纤维蛋白单体交联后经纤溶酶水解产生的降解产物，可激活补体系统，促进白细胞释放蛋白酶，损坏血栓纤维帽及血管内膜，造成平滑肌硬化、增生及血管通透性升高，促进AS斑块进展及血栓形成，是反映ACI患者凝血功能的重要指标之一。

本研究中，ACI患者NSE、D-二聚体、HCY水平显著高于健康人群，且ACI患者NSE、D-二聚体、HCY水平与病灶大小密切相关，梗死体积越大，NSE、D-二聚体、HCY水平越高，预后不良组ACI患者NSE、D-二聚体、HCY水平显著高于预后良好组，该结果与既往研究结果一致[13-14]。刘丽丽[15]对206例老年ACI患者HCY水平进行调查，结果发现NHISS分级轻型、中型、重型患者HCY水平逐渐升高，随访1个月发现无致残和死亡结局的ACI患者Hcy水平低于致残及死亡ACI患者，致残ACI患者HCY水平低于死亡ACI患者。黄攀等[16]研究表明，ACI患者血浆D-二聚体水平升高先于CT等影像学改变，具有良好的反应性。郎英[17]对104例急性老年脑梗死患者进行随访研究发现，死亡患者D-二聚体水平显著高于存活组。曾雅莉等[18]对123例ACI老年患者进行研究，结果发现发病7～10 d后发生出血转化的脑梗患者D-二聚体水平显著高于出血转化(hemorrhagic transformation，HT)者，提示D-二聚体对分析老年ACI患者HT风险有重要临床意义。但目前NSE水平与神经功能受损程度评分NIHSS评分的关系无一致定论，有研究对90例不同梗死面积的ACI患者NSE水平进行分析发现，血清NES水平与神经功能缺损程度(r=0.562)[12]。蔡楠等[13]对103例ACI患者进行研究发现，不同病情严重程度间NSE水平无显著差异，且与ACI患者预后存在显著相关性。分析原因可能与不同部位相同体积的梗死引起神经损伤的程度不同有关。本研究中，ROC分析结果显示，NSE、D-二聚体、HCY对ACI患者预后不良具有一定判断价值(AUC=0.64，AUC=0.75，AUC=0.76)，三者联合检测对预后判断，其敏感度高于三者单独检测(AUC=0.80)，提示三者联合可以在一定程度上作为判定脑梗死患者预后的预测方法。

综上所述，ACI患者NSE、D-二聚体、HCY水平在一定程度上可评估其预后情况，联合检测具有重要的临床应用价值。