生殖系统外来源的子宫内膜转移癌研究进展△

石金明，宋斐然，芦恩婷，田东立，张颐

中国医科大学附属第一医院妇科，沈阳 110001

子宫内膜癌多为原发癌，占女性全身恶性肿瘤的7%，在一些发达国家，子宫内膜癌的发病率已超过其他女性生殖系统肿瘤，成为发病率最高的妇科恶性肿瘤。生殖系统外来源的子宫内膜转移癌是指其他部位肿瘤转移到子宫内膜的转移癌，较为罕见，发生率目前尚无数据统计，占生殖器外肿瘤转移至女性生殖系统全部病例的 10%以下。乳腺癌、胃癌、肺癌、恶性黑色素瘤、结直肠癌等均可能发生子宫内膜转移。原发肿瘤在向子宫内膜转移时常伴有其他部位的转移，如向子宫肌层转移，孤立的生殖系统外来源的子宫内膜转移癌发生率较低。乳腺癌最常发生子宫内膜转移，发生子宫内膜转移的乳腺癌的常见类型为小叶型乳腺癌，乳腺导管癌的子宫内膜转移较为少见。多数生殖系统外来源的子宫内膜转移癌发现时已处于原发肿瘤的晚期阶段，常因合并其他系统疾病而导致病情迅速恶化，预后较差。生殖系统外来源的子宫内膜转移癌患者生存期为数月至数年。无法耐受手术的患者只能选择放疗，术后无法耐受化疗的患者生存期短，部分患者死于术后其他部位肿瘤恶化。由于患者个体基础条件不同，目前对于改善预后的方法仍存在争议，无法确定保守治疗还是外科姑息治疗可以更好延长患者的生存期。因此，早期发现和诊断生殖系统外来源的子宫内膜转移癌，对个体化治疗及延长患者生存期起到重要作用。本文拟对生殖系统外来源的子宫内膜癌的临床和病理特征、与原发肿瘤的关系以及诊断和鉴别诊断的研究进展进行综述。

1 生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的临床特征和病理特征

1.1 生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的临床特征

生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的临床表现为阴道异常流血，部分伴有腰腹部疼痛。患者可伴随原发肿瘤的症状，或有原发肿瘤病史，如肺癌子宫内膜转移患者可伴有呼吸道症状，乳腺癌子宫内膜转移患者常有乳腺癌病史。生殖系统外来源的子宫内膜转移癌与原发性子宫内膜癌临床表现相似，也表现为阴道异常流血，与原发性子宫内膜癌鉴别困难，主要鉴别在于明确是否为生殖系统外来源肿瘤的继发转移，这也是患者治疗方案选择的关键。

1.2 生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的病理特征

在病理活检时发现子宫内膜转移组织中存在与生殖系统以外原发肿瘤形态相同的肿瘤细胞有助于子宫内膜转移癌的诊断。Razia等对生殖系统外来源的子宫内膜转移癌组织进行病理活检，苏木素-伊红染色显示，组织形态学支持小叶型乳腺癌转移至子宫内膜。Ahmad等对子宫内膜进行病理活检，结果显示，内膜组织中存在与肺腺癌形态学相似的肿瘤细胞，考虑肺腺癌子宫内膜转移。温黎和曲保清对胃癌转移的子宫内膜转移癌组织行阿利新蓝-过碘酸-雪夫（Alcian blue and periodic acid schiff，AB-PAS）染色，发现内膜组织染色结果与胃癌切除标本一致，大部分印戒细胞质呈蓝色，少量单个细胞呈紫红色，病理诊断为胃黏液细胞癌子宫内膜转移。由于生殖系统外来源的子宫内膜转移癌发病率低，相关报告的样本数小，普遍为个案报道，但多数都进行了文献复习和总结，因此，为验证生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的病理特征，系统性的总结有重要作用。

2 生殖系统外来源的子宫内膜转移癌与原发肿瘤的关系

2.1 原发肿瘤向子宫内膜转移的途径

目前，已经提出的其他部位肿瘤向子宫内膜转移的途径有血行转移、淋巴结转移和腹腔种植。根据原发肿瘤部位不同，转移途径有所差异。大多数研究认为肺癌常经血行转移至子宫内膜。结直肠癌转移仅局限于子宫而无卵巢转移的病例较为罕见，其机制可以通过血行转移解释。Reynolds等从结直肠癌子宫转移患者的病理活检中未发现任何淋巴管浸润而排除了淋巴结转移，同时通过肺CT发现肺也存在转移病灶，由此推测肿瘤很可能通过血行转移。乳腺癌和黑色素瘤常经淋巴结转移。Razia等认为，女性生殖系统以外的肿瘤向子宫内膜转移常通过淋巴结转移途径。根据不同类型肿瘤向子宫内膜转移的特点，阻断其转移途径，对于有原发肿瘤病史的患者，有望成为预防生殖系统外来源的子宫内膜转移癌发生的新思路，而不同类型肿瘤向子宫内膜转移途径的准确性还需要更大样本量数据支持。

2.2 乳腺癌与乳腺癌的子宫内膜转移

他莫昔芬是一种雌激素受体调节剂，常用于乳腺癌患者的治疗，对子宫内膜有刺激作用，服用他莫昔芬的乳腺癌患者容易发生原发性子宫内膜癌。最近研究提示，乳腺癌患者口服他莫昔芬与乳腺癌子宫内膜转移的发生有关。Hara等的研究表示，乳腺癌患者的MRI和经阴道超声结果均显示子宫内膜增厚，这种变化类似于他莫昔芬给药引起的子宫内膜增生，病理学检查经苏木精-伊红染色显示低分化的腺癌，可见印戒细胞，肿瘤起源可能为胃癌或特殊的乳腺小叶癌。免疫组织化学结果显示巨大囊肿病液体蛋白（gross cystic disease fluid protein，GCDFP）和细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）均呈阳性，细胞角蛋白 20（cytokeratin 20，CK20）呈阴性，核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、特殊富含AT的序列结合蛋白1（special AT-rich sequence-binding proteins 1，SATB1）异常表达等，与原发性子宫内膜癌L1细胞黏附分子（L1 cell adhesion molecule，L1CAM）、p53、Ki-67的免疫组织化学结果均不同，最终确诊为乳腺癌子宫内膜转移，推测他莫昔芬治疗乳腺癌不仅提高原发性子宫内膜癌的发生率，同时还可能导致乳腺癌子宫内膜转移。乳腺癌子宫内膜转移的病理特征与原发性子宫内膜癌不同，会呈现内膜样腺癌和浆液性癌等子宫内膜癌病理特征之外的乳腺癌病理特征，如导管癌、小叶癌。在免疫组织化学方面，乳腺癌子宫内膜转移会呈现与乳腺癌相似的免疫组织化学结果，如与乳腺癌有很高相关性的GCDFP阳性。孟令新等通过对乳腺癌子宫内膜转移的病例进行临床分析，认为乳腺癌子宫内膜转移的发生可能与激素治疗影响内分泌水平有关。Akhtar等认为，他莫昔芬治疗乳腺癌导致子宫内膜增生，而子宫内膜的变化和相关血管生成为乳腺癌转移提供了适宜的微环境。乳腺癌患者他莫替芬治疗与子宫内膜转移的关系密切，寻找乳腺癌患者他莫昔芬治疗后子宫内膜转移的预防方法，对于降低此类乳腺癌子宫内膜转移发病率是有益的。

2.3 结直肠癌与结直肠癌的子宫内膜转移

结直肠癌和子宫内膜癌之间有着密切的联系，与其他生殖系统外来源肿瘤不同，结直肠癌子宫内膜转移还需要与林奇综合征进行鉴别诊断。林奇综合征是错配修复基因（mismatch repair gene，MMR）突变所致的家族性遗传病，也可能导致结直肠癌和子宫内膜癌。子宫内膜癌患者中林奇综合征的发病率约为3%，MMR基因检测和结直肠癌家族史是林奇综合征诊断的可靠依据。林奇综合征与结直肠癌子宫内膜转移可通过免疫组织化学检测进行鉴别，林奇综合征患者的mutS同系物2（mutS homolog 2，MSH2）、mutL 同系物 1（mutL homolog 1，MLH1）、mutS 同系物 6（mutS homolog 6，MSH6）和减数分裂后分离增加 2（postmeiotic segregation increased 2，PMS2）均呈阳性，而结直肠癌子宫内膜转移的免疫组织化学结果则显示为CK20、尾型同源盒转录因子2（caudal type homeobox 2，CDX2）、p53均呈阳性，而波形蛋白（vimentin）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）均呈阴性。然而，尚未有研究明确说明林奇综合征和结直肠癌子宫内膜转移二者之间的关系，是否存在林奇综合征和结直肠癌子宫内膜转移同时存在的可能是亟待解决的问题。

一直以来，很少有妇科学者探究原发性子宫内膜癌与生殖系统外来源的子宫内膜转移癌之间的关系，原发性子宫内膜癌与生殖系统外来源的子宫内膜转移癌很少同时发生，且两种肿瘤之间并无病理组织学上的关联。Colling等发现1例大肠癌患者在发生子宫内膜转移的同时也患有原发性子宫内膜癌，提出原发性子宫内膜癌的发生可能会增加大肠癌子宫内膜转移概率的新想法，或者大肠癌子宫内膜转移更易引发原发性子宫内膜癌的发生。探究原发性子宫内膜癌的发生是否提高结直肠癌子宫内膜转移的概率及其机制，能够为生殖系统外来源的子宫内膜转移癌机制的研究提供新的思路。

3 生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的诊断、鉴别诊断和治疗

3.1 生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的诊断

除病理形态学、免疫组织化学检测外，生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的诊断还需要借助影像学检查、宫腔镜检查等；对于不同部位的原发肿瘤，怀疑子宫内膜转移时，采用不同检查方式进行联合检查有助于尽早明确诊断。

根据原发部位不同，采用的影像学检查方法也不同。对于肺癌转移而来的子宫内膜转移癌，CT/正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）-CT可以通过显示异常的子宫代谢活动协助诊断。对于乳腺癌子宫内膜转移癌，Toguchi等认为，尽管β-2-[氟]-2-脱氧-D-葡萄糖（F-flurodeoxyglucose，F-FDG）PET对乳腺癌特异性不强，但F-FDG PET成像可以显示出子宫内膜增厚，出现类似于原发性子宫内膜癌的改变；而Rahmani等认为，对于乳腺癌子宫内膜转移的患者，全身骨扫描和MRI的灵敏度要高于CT。Colling等发现，对于结直肠癌子宫内膜转移患者，经阴道超声检查显示，子宫内膜增厚，混合回声，道格拉斯陷窝可能有小结节。因此，对疑似生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的患者，选用适当的影像学检查更有利于诊断。

宫腔镜检查可以直接观察宫腔及宫颈管内有无内膜病变，确定癌灶的大小、位置，方便直视下取材活检。对于生殖系统外来源的子宫内膜转移癌患者，宫腔镜下常可见子宫内膜增厚，有黄色或灰色坏死组织，更为直观。

免疫组织化学标志对生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的诊断至关重要，免疫组织化学结果可明确诊断，为后续治疗制订切实可行的方案。Rahmani等认为，生殖系统外来源的子宫内膜转移癌与原发性子宫内膜癌的治疗方案和预后结局均不同，需通过免疫组织化学检测、病理形态、影像学检查等对二者加以鉴别。Razia等认为，免疫组织化学和细胞形态学检测有助于生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的诊断，PET-CT可能提高乳腺癌子宫内膜转移癌的检出率。

3.2 生殖系统外来源的子宫内膜转移癌与原发性子宫内膜癌的鉴别诊断

生殖系统外来源的子宫内膜转移癌与原发性子宫内膜癌都可以出现不规则阴道出血的症状，宫腔镜下均可发现子宫内膜增厚、萎缩或出现内膜息肉等病变，二者难以鉴别，但可通过镜下观察二者病理组织形态和临床病史加以区分。

原发性子宫内膜癌与生殖系统外来源的子宫内膜转移癌在病理上有很大区别，有助于二者的鉴别诊断。原发性子宫内膜癌组织多有腺腔分化、排列紊乱，有些腺体呈背靠背现象，间质为纤细的纤维间隔，有一些分散的淋巴样间质细胞存在。生殖系统外来源的子宫内膜转移癌组织可以观察到原发肿瘤组织结构。Acikalin等提出，若观察到印戒细胞，应考虑乳腺癌或胃癌转移的可能。Berker等在恶性黑色素瘤子宫内膜转移患者的内膜活检中，观察到子宫内膜腺体中存在褐色颗粒色素的肿瘤细胞。病理组织学检查存在一定的不准确性，必须结合免疫组织化学才能确认是否为生殖系统外来源的子宫内膜转移癌。Rahmani等研究中的患者内膜活检镜下可见小细胞肿瘤浸润，呈单列、孤立、管状结构，呈轻度多形性，偶尔可见正常子宫内膜和胃腺，根据病理学专家的意见进行了免疫组织化学检测进一步确诊为乳腺导管癌子宫内膜转移。

原发性子宫内膜癌与生殖系统外肿瘤的子宫内膜转移癌可通过免疫组织化学检测显示的抗原不同加以鉴别（表1）。Yu等认为，ER和PR均呈阴性、CerbB-2和Ki-67均呈阳性可提示原发性子宫内膜癌，免疫组织化学联合检测对子宫内膜癌可能更为有效。而生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的免疫组织化学结果可提示与原发肿瘤相同的特异性标志，但需注意乳腺癌患者免疫组织化学也可出现ER、PR、CerbB-2的异常表达，怀疑乳腺癌子宫内膜转移时应选择检测人乳腺珠蛋白（human mammaglobin，hMAM）等特异性肿瘤标志物。Patel等指出，肺癌转录终止因子1（transcription termination factor 1，TTF1）可以区分肺源性与其他来源的肿瘤，但也有一小部分子宫内膜癌也会表达TTF-1。除此之外，生殖系统外来源的子宫内膜转移癌与原发性子宫内膜癌还应充分结合患者病史进行鉴别诊断。生殖系统外来源的子宫内膜转移癌患者大多具有其他部位原发性肿瘤病史。

表1 生殖系统外来源的子宫内膜转移癌与原发性子宫内膜癌的肿瘤标志物

3.3 生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的治疗

生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的治疗方法尚无明确的指南规定，由于病例数少，前瞻性随机临床试验难以施行。目前，对于治疗方案的说法不一，多数主张手术切除转移病灶。Razia等报道了1例乳腺癌出现子宫内膜、宫颈、子宫体转移的患者，由于患者子宫较大且卵巢、子宫和直肠之间有大量粘连，采用经腹全子宫、双附件切除术和部分结肠切除术，术后已9年，目前仍在接受芳香化酶抑制剂治疗。Rahmani等报道了1例41岁的乳腺导管癌子宫内膜转移患者在确诊后未行手术，而是直接采用化疗方案，8个月后仍生存。Little和Braniff认为，对于黑色素瘤子宫内膜转移，当转移病灶局限于子宫时，行全子宫切除术或加双侧输卵管卵巢切除术可显著改善预后；此外，因约有半数转移性黑色素瘤患者具有BRAF V600基因突变，除手术切除外，新的BRAF分子检测和靶向BRAF辅助治疗也可显著改善黑色素瘤子宫内膜转移患者预后。

另一方面，由于生殖系统外来源的子宫内膜转移癌患者多处于肿瘤晚期阶段，因此治疗方案的制订也受患者主观意愿的影响。Patel等对Ⅳ期肺腺癌子宫内膜转移患者进行全子宫双附件切除术，术后患者不愿继续辅助化疗，只保留了影像学监测。Colling等报道了1例结直肠癌子宫内膜转移合并原发性子宫内膜腺癌的病例，患者有结直肠癌病史且免疫组织化学结果显示患者子宫内膜同时患有原发性子宫内膜癌（免疫组织化学结果：CK7+，CK20-，CA125+和CEA-）和结直肠癌子宫内膜转移（CK7+，CK20+，CA125-和CEA+），经多学科专家讨论，因患者体重控制差、糖尿病病情恶化，如果进行手术，伤口难以恢复，且患者本人不愿再接受化疗，故最终选择了姑息性外照射放疗。

4 小结

生殖系统外来源的子宫内膜转移癌发病罕见，恶性程度高，患者预后差，临床表现与原发性子宫内膜癌相似，也表现为阴道异常出血，与原发性子宫内膜癌的鉴别诊断和早期确诊是患者获得正确个性化治疗的关键。生殖系统外来源的子宫内膜转移癌可根据病理和免疫组织化学结果，结合影像学和宫腔镜等辅助检查，以及追溯患者是否具有生殖系统以外肿瘤病史协助诊断。生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的治疗方法目前尚无统一标准，与多学科专家共同制订个性化治疗方案可能对此类患者更有帮助。生殖系统外来源的子宫内膜转移癌与其原发肿瘤之间的关系也可能会成为治疗的关键点。目前研究认为，乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗疾病可能会增加乳腺癌子宫内膜转移的可能。结直肠癌与结直肠癌子宫内膜转移关系复杂，鉴别诊断结直肠癌子宫内膜转移与林奇综合征很重要；同时患有原发性子宫内膜癌和大肠癌的患者，其大肠癌子宫内膜转移的发生可能与原发性子宫内膜癌有关。其他生殖系统外原发肿瘤与子宫内膜之间的相关性还有待发现与探索。探寻生殖系统外来源的子宫内膜转移癌与原发肿瘤之间的关系，有利于为生殖系统外来源的子宫内膜转移癌的预防和寻找治疗的潜在靶点提供帮助。由于目前生殖系统外来源的子宫内膜转移癌报道较少，还需要更多流行病学研究结果支持，以便进一步研究。