血清GDF-15、sST2与慢性心力衰竭患者心功能的相关性分析及对预后的评估

段洪强 闫鹏 祁娜

心力衰竭是指因心肌病、血流动力学负荷重等引发的心肌损伤，使心肌功能、结构发生改变，导致心室泵血充盈功能减弱，从而引发心力衰竭。慢性心力衰竭（chmnic hean failure，CHF）是心力衰竭的持续存在状态，预后差，具有较高病死率。早期发现评估病情是临床针对治疗的重要手段，目前，临床诊治CHF主要依据为脑钠肽标志物联合心动图检查，但心动图易受医生水平与患者依从性影响，脑钠肽临床诊断特异性不佳，因此，临床需寻找敏感性、特异性更好的标志物辅助CHF 病情评估与预后判断［1］。有研究表明：生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是转化因子β 家族的一员，参与心血管疾病发病过程，对心及细胞结构及凋亡程序具有调节作用；可溶性生长刺激表达基因2 蛋白（soluble growth STimulation expressed gene 2，sST2）是白细胞介素1受体/Toll 样受体超家族的成员，在CHF 病理机制过程发挥重要作用，其分泌量于心肌细胞负荷改变时升高［2-3］。目前，临床有关血清GDF-15、sST2 与CHF 患者心功能、预后研究尚缺，基于此，本研究旨在血清GDF-15、sST2 与慢性心力衰竭患者心功能的相关性分析及对预后的评估价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2020年5月本院收治的CHF 患者146 例为研究组，男性85 例、女性61 例，平均年龄（57.22±10.13）岁，基础疾病：冠心病40 例、扩张性心肌35 例、酒精性心肌病39 例、高血压心脏病32 例。心脏功能分级：Ⅱ级58 例、Ⅲ级51 例、Ⅳ级37 例。另选取同期体检的健康人52 例对照组。男性33 例、女性19 例，平均年龄（56.54±10.08）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有研究患者及家属均知情且签署同意书，本研究符合《赫尔辛基宣言》中的伦理审查标准。

纳入标准：①经病理诊断确诊为慢性心力衰竭患者。排除标准：①临床资料不全患者；②合并感染性疾病患者；③合并肝肾障碍及其他恶性肿瘤患者；④免疫功能障碍患者；⑤妊娠期哺乳期妇女。

1.2 方法

血清GDF-15、sST2 检测：采用用酶联免疫吸附法（enzyme 1inked immunosorbent assay，ELIsA）检测血清GDF-15、sST2 水平，检测操作严格按照试剂盒说明进行，试剂盒供自上海晅科生物科技有限公司。

心功能指标：采用彩色多普勒超声仪，频率为2.0～4.0 MHz 检测左心房内径（left atrial diameter，LAD）、左心室舒张期末内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、检测过程由两名医师共同进行，测试3 次，取平均值。

随访：通过复查与电话联系方式对所有心力衰竭患者进行6 个月的随访，记录不良事件发生情况：心力衰竭加重再入院或心血管疾病死亡。

以血清GDF-15、sST2 水平回归系数得出两项联合的数值计算公式为：两项联合=GDF-15+（-10.238）/（-0.016）*sST2，统计分析得出联合数据。

1.3 观察指标

①心功能分级采用NYHA 评级法［4］：Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。②观察对比两组受检人员血清GDF-15、sST2、心功能指标差异。

1.4 统计学处理

采用统计软件SPSS22.0 进行处理。计数资料用n（%）表示，行χ2检验，计量资料用（±s）表示，行t检验，多组间比较用方差分析。相关性分析采用Spearman 分析。多因素采用二元Logistic 回归分析，预测价值评估采用ROC 曲线分析，曲线下面积（AUC）P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组受检人员血清GDF-15、sST2 水平比较

研究组患者血清GDF-15、sST2 水平显著高于对照组，且Ⅳ级＞Ⅲ级＞Ⅱ级＞对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 各组受检人员血清GDF-15、sST2 水平比较（±s）Table 1 Comparative of Serum GDF-15、sST2 Levels between the each groups（±s）

表1 各组受检人员血清GDF-15、sST2 水平比较（±s）Table 1 Comparative of Serum GDF-15、sST2 Levels between the each groups（±s）

项目研究组Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级对照组F 值P 值n 146 58 51 37 52--GDF-15（pg/mL）1349.19±137.25 831.45±126.23 1152.7±137.92 1623.31±130.18 528.83±142.2 277.848 0.000 sST2（ng/mL）1.19±0.35 0.51±0.16 0.85±0.21 2.37±0.32 0.37±0.11 238.977 0.000

2.2 各组受检人员心功能指标比较

各组LAD、LVEDD 水平比较：且Ⅳ级＞Ⅲ级＞Ⅱ级＞对照组；LVEF 显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 各组受检人员心功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of cardiac function indexes between each groups（±s）

表2 各组受检人员心功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of cardiac function indexes between each groups（±s）

项目研究组Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级对照组F 值P 值n 146 58 51 37 52--LAD（mm）46.21±7.51 44.61±6.85 45.85±7.35 46.87±7.55 31.81±4.72 0.669 0.614 LVEDD（mm）66.13±10.73 56.14±5.86 60.01±6.23 65.10±5.91 47.71±4.41 15.690 0.000 LVEF（%）46.72±11.88 54.36±5.75 48.39±6.07 44.57±5.98 60.56±6.02 13.846 0.000

2.3 CHF患者血清GDF-15、sST2与心功能的相关性

Spearman 相关性结果显示：血清GDF-15、sST2 与LAD、LVEDD 存在显著正相关，与LVEF呈显著负相关（P＜0.05）。见表3。

表3 慢性心力衰竭患者血清GDF-15、sST2 与心功能的相关性Table 3 Correlation between serum GDF-15、sST2 and cardiac function in patients with chronic heart failure

2.4 慢性心力衰竭患者随访结局

通过6 个月随访，146 例CHF 患者中，预后不良患者48（32.88%）例，包括死亡6 例，再入院42 例，其中Ⅱ级患者8 例、Ⅲ级患者17 例、Ⅳ级患者23 例。

两组患者在年龄、性别、基础疾病上比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但预后不良组患者血清GDF-15、sST2 水平显著高于预后良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 预后不良组与预后良好组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 4 Comparison of General Data of Prognostic Group and Prognostic Group［n（%），（±s）］

表4 预后不良组与预后良好组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 4 Comparison of General Data of Prognostic Group and Prognostic Group［n（%），（±s）］

相关因素年龄（岁）性别（男/女）基础疾病χ2/t 值1.217 1.107 P 值0.225 0.293冠心病扩张性心肌酒精性心肌高血压心脏病0.515 0.473 GDF-15（pg/mL）sST2（ng/mL）预后不良组（n=48）56.83±4.53 25（52.08）/23（47.92）12（25.00）13（27.08）11（22.92）12（25.00）1531.54±126.31 1.81±0.25预后良好组（n=98）58.85±8.55 60（61.22）/38（38.78）28（28.57）22（22.45）28（28.57）20（20.41）1223.34±130.28 1.24±0.22 13.562 14.054 0.000 0.000

2.5 慢性心力衰竭患者预后Logistic 回归分析

以“预后不良”为因变量（赋值：0=是，1=否），以“血清GDF-15、sST2 水平”为自变量，纳入Logistic 回归分析。多因素Logistic 回归分析显示，血清GDF-15、sST2 水平均为CHF 患者预后不良的相关影响因素（P＜0.05），见表5。

表5 慢性心力衰竭患者预后Logistic 回归分析Table 5 Logistic regression analysis of prognosis of patients with chronic heart failure

2.6 血清GDF-15、sST2 水平及两项联合对慢性心力衰竭患者预后不良预测价值

ROC 曲线分析显示，两项联合预测AUC 为0.965，敏感度、特异度为89.6%、93.90%，均比单一预测值高（P＜0.05）。见图1、表6。

图1 血清GDF-15、sST2 水平及两项联合对CHF 患者预后不良预测ROC 曲线Figure 1 Curve of predicting poor prognosis of CHF patients with serum GDF-15、sST2 level and ROC combination

表6 血清GDF-15、sST2 水平及两项联合对CHF 患者预后不良预测价值Table 6 Prognostic value of serum GDF-15、sST2 level and two combinations in CHF patients

3 讨论

CHF 是心血管疾病的最终阶段，对心脏可产生不可逆转的损伤，威胁患者身心健康与生命安全［5］。主要表现为外周血流分布异常、心室功能不全及神经内分泌激活异常，且其具有进展性特征，处于稳定阶段亦会病情加重［6］。因此，早期诊断评估CHF 病情有利于制定治疗方案，改善患者预后。GDF-15 是于1997年首次提出的一种应激反应蛋白，表达具有组织特异性，其于生理状态下在多数其他组织中呈微表达（如心脏组织），但其在缺血、心肌再灌注损伤、心脏高压负荷、氧化应激及心力衰竭等病例情况下表达增加。既往研究表明：GDF-15 是心脏保护因子，与心血管疾病诊断、病情分级及预后判断相关密切［7］。分泌性血清蛋白sST2 与跨模型血清蛋白ST2L 是ST2 的基因编码，ST2L 参与构成受体复合（白介素IL-33），且IL-33/ST2L 信号通路具有抗心肌纤维化与心肌细胞肥大功能，sST2 是一种诱骗受体，可通过中和IL-33 阻断信号通路，减弱心脏保护效应［8］。本研究结果提示CHF患者血清GDF-15、sST2 含量更高，心功能不佳，且随着心功能损伤增加，血清GDF-15、sST2 含量、LAD、LVEDD 升高，LVEF 降低。分析原因可能为［9-10］：CHF 患者病情加重后，心室压力与机械应力增加，CHF 患者存在不同程度心室重建与功能异常，使心肌细胞缺血程度加重。因此，与正常人比较CHF 患者心室功能不全，LAD、LVEDD 上升、LVEF 降低，且随着NYHA 分级增加，病情加重，数值变化更大。且本研究显示：血清GDF-15、sST2 水平与心功能存在一定相关性，分析原因可能为［11-12］：CHF 患者心功能受损使心肌细胞凋亡，血清GDF-15具有抑制细胞凋亡作用，当患者心脏负荷压力增加发生损伤时，对心功能相应产生阻碍；sST2 介导CHF 病例进展，sST2 大量分泌可阻断IL-33/ST2L心肌保护效果，引发心肌重建、心室功能障碍，使病情加重，继而心功能损伤加重。

介于血清GDF-15、sST2 水平异常高表达与心功能及病情程度相关密切，本研究通过做ROC 曲线分析显示，血清GDF-15、sST2 水平对CHF 患者预后不良的预测具有较高价值。且联合预测价值准确性更佳。研究表明：CHF 患者伴随心功能恶化，预后不良，血清GDF-15、sST2 水平与CHF 患者心室重建与病情程度相关密切，可作为预后评估生物标志物，指导临床治疗，且多指标联合预测价值更好，与本研究结论一致［13-14］。

综上所述，慢性心力衰竭患者血清GDF-15、sST2 呈现高表达，与心功能呈负相关，具有较高预后预测价值，且联合预测准确性更好，可作为心脏标志物，为临床治疗CHF 提供指导。