阿司匹林抵抗与大动脉粥样硬化型脑梗死复发的相关性研究

王 倩 郑春玲 张艳华 黄 刚 朱 磊

漯河市中心医院，河南 漯河462000

脑血管堵塞又称脑血栓，是指颅内外供应脑部的动脉血管壁发生病理性改变，在血流缓慢、血液成分改变或血液黏度增高的情况下，形成血栓致血管闭塞［1-2］。动脉硬化性脑梗死又称动脉硬化血栓形成性脑梗死，引起脑血管阻塞的原因主要有两种，一是脑血管本身病变形成脑血栓，脑动脉粥样硬化导致管腔内膜粗糙，管腔狭窄，在血压降低、血流缓慢、血液黏稠度增高等特定条件影响下，在血管内凝聚成块，血小板等凝血因子参与形成脑血栓［3］。二是脑栓塞，主要由身体其他部位的血栓脱落并随血流到达脑部堵塞血管引起。脑栓塞的栓子可能来自风湿性心脏病的赘生物，也可能是骨折时的脂肪栓子，或空气进入血液引起的气栓，肿瘤细胞脱落形成的肿瘤栓塞等［4-5］。大动脉粥样硬化型脑梗死（larga artery atherosclerosis，LAA）又称动脉硬化血栓形成性脑梗死，主要是脑部动脉粥样硬化形成血栓，使脑血管管腔狭窄或闭塞，进而导致急性脑供血不足，引起局部脑组织缺血性坏死。患者由于脑组织缺血坏死可出现偏瘫、失语等局灶性神经功能缺损症状，发病人群多以高血糖、高血脂、吸烟者和老年人为主［6-8］。脑血栓形成引起的脑梗死一般起病较慢，常在睡眠中或安静休息时血流缓慢、血压降低时发生。而脑栓塞引起的脑梗死起病较为急骤，在短短几分钟内就可达到病情高峰。

目前临床上常采用阿司匹林等药物用于抗血小板聚集，但仍有部分患者存在阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），疗效不尽人意，且出现脑梗死复发［9-10］。采用血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）或者药物基因检测可以检测出患者的阿司匹林抵抗，但对于患者存在AR是否与其脑梗死复发有关，仍有待进一步讨论。

本研究选取200 例大动脉粥样硬化型脑梗死患者为研究对象，分析脑梗死复发的影响因素，以及LAA患者AR与脑梗死复发的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取漯河市中心医院2019-01—08收治的200 例大动脉粥样硬化型脑梗死患者为研究对象，根据脑梗死复发结果分为LAA 复发组和非复发组。所有患者口服阿司匹林治疗，100 mg/d，根据药物基因检测结果分为阿司匹林抵抗组（AR 组）和阿司匹林敏感组（AS组）。200例患者中男152例，女48例，年龄47～82（65.46±5.35）岁。纳入标准：（1）所有患者的病历资料均完整无误，准确登记在本院住院患者电子病历系统上；（2）经头颅CT、MRI、MRA/CTA/DSA、颈部血管彩超、心脏彩超、心电图等检查，所有患者经中国缺血性卒中亚型（CISS）诊断为大动脉粥样硬化型脑梗死（LAA）［11］；（3）发病至入院时间≤14 d。排除标准：（1）短暂性脑缺血发作；（2）心源性脑栓塞；（3）合并心肝肾、恶性肿瘤或血液病、活动性出血；（4）此次入院接受静脉溶栓或介入取栓治疗；（5）对阿司匹林不耐受者；（6）拒绝行阿司匹林药物基因检测者。本研究已征得本院医学伦理会批准同意，所有患者及其家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 收集一般资料：收集患者的年龄、性别比例、高血压、糖尿病、高血脂、冠心病、烟瘾、酒瘾、心房颤动、AR、抗血小板药物依从性差等指标。抽取患者空腹静脉血检测TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、Hcy水平，并采用阿司匹林药物基因检测分为阿司匹林抵抗（AR）和阿司匹林敏感（AS）［12］。

1.2.2 随访：追踪随访1 a，记录患者二次出现脑梗死或其他死亡事件，其中LAA复发复发标准：①患者经第1次治疗后临床症状明显好转，在随访期间再次发作或出现新的神经系统损伤；②经头颅MRI 诊断出新的病灶［13］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行数据统计分析，计量资料以（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率（%）描述，组间比较采用χ2检验；LAA复发相关影响因素采用多因素Logistic回归分析，LAA 复发与AR 的相关性采用Spearman 分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LAA 复发的影响因素 LAA 复发与LAA 未复发组患者性别、高血压、高血脂、冠心病、烟瘾、酒瘾、心房颤动及TG、LDL-C、HDL-C、CRP 水平无明显差异（P＞0.05）。LAA 复发患者年龄、糖尿病比例、AR比例、抗血小板药物依从性差比例及TC、Hcy水平显著高于LAA 未复发患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 LAA复发与LAA未复发组AR、AS患者对比 坚持随访1 a，42例LAA复发患者中AR26例（61.90%），AS16 例（38.10%），差异有统计学意义（P＜0.05）；158例LAA 未复发患者中AR25 例（15.82%），AS133 例（84.18%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 LAA 复发因素相关性分析 LAA 复发患者的年龄、糖尿病、AR、抗血小板药物依从性差、TC、Hcy与LAA复发呈显著正相关（P＜0.05）。见表3。

表1 LAA复发的影响因素Table 1 LAA factors affecting recurrence

表2 LAA复发与LAA未复发组AR、AS患者对比［n（%）］Table 2 Comparison LAA recurrence and LAA AR and AS patients ［n（%）］

表3 LAA复发因素相关性分析Table 3 LAA correlation analysis of recurrence factors

2.4 LAA复发多因素Logistic回归分析 以LAA复发为因变量，采用Logistic回归方程分析LAA复发影响因素，其中患者年龄、糖尿病、AR、抗血小板药物依从性差、TC、Hcy 均为LAA 复发的独立危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 LAA复发多因素Logistic回归分析Table 4 LAA multifactorial regression analysis Logistic recurrence

3 讨论

脑梗死又称缺血性卒中，主要由于动脉粥样硬化导致的局部脑组织区域血液供应障碍，致患者脑组织缺血缺氧性病变坏死造成，疾病易发展至脑血栓，严重威胁患者生命健康［14-15］。阿司匹林是一种水杨酸衍生物，可缓解牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经等轻度或中度疼痛，也可用于治疗普通感冒和风湿痛等［16-17］。近年来临床上利用阿司匹林抑制血小板聚集的特点，将之用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘等术后治疗中，旨在预防患者心脑血管疾病复发。

AR 有两种定义，一种是实验室抵抗，一种是临床抵抗。实验室抵抗即阿司匹林不能抑制环氧化酶-1（COX-1）依赖的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的产生，因而无法抑制血小板的激活与聚集；临床抵抗是指在规律服用治疗剂量阿司匹林的情况下仍发生心脑血管事件，可发生在刚开始服用时，也可以发生在药物起效后。但目前仍无法用其中某一种机制解释清楚临床上所出现的各种AR 现象［18］。对LAA 与AR 之间的关系进行分析发现，AR 在脑梗死复发患者中的发生率远高于AS，且受患者年龄、糖尿病、糖脂代谢因素等影响，而与患者的性别、原发性高血压、CRP、TG、LDL-C、Apo-b、冠心病等因素无明显联系［19］。本研究中LAA 复发患者中AR 发生率显著高于AS，与上述结论一致。分析其原因，本研究中AR 采用药物基因检测，无法人为控制改变，其与脑梗死复发的其他影响因素可能无明显影响。但从临床上看，不同个体抑制血小板所需的阿司匹林剂量不尽相同，即与血小板激活途径、血栓素合成敏感性、药物相互作用等因素有关，其达到AR的剂量、时间也不相同，因而脑梗死复发受个体差异影响较大［20-21］。同时，LAA患者在服用阿司匹林时还需同时服用其他抗脑血栓药物，而这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用，可能会对阿司匹林抑制血小板活性的过程造成干扰。

由于颅内外供应脑部的动脉血管壁发生改变，血流缓慢，血管闭塞，在病理性血压降低、血液黏稠度增高等因素影响下，LAA 患者更易出现急性脑供血不足，进而导致局部脑组织缺血性坏死复发［22-23］。为探究不同因素对LAA 复发的影响，本研究纳入LAA 患者的各项基本资料、血糖、血脂、AR、抗血小板药物及其他各项因素进行回归分析，结果发现，LAA 复发患者年龄、糖尿病、AR、抗血小板药物依从性差及TC、Hcy 水平显著高于LAA 未复发患者，且均与LAA复发存在显著相关性，表明随着患者年龄不断增加，糖脂代谢紊乱危险程度上升，即糖尿病发病率增加，机体细胞对葡萄糖的吸收利用阻力也随之增加，更易形成血管动脉粥样硬化［24-26］。临床研究认为高血压、高脂血症、糖尿病、烟酒瘾、体脂异常、饮食不规律、缺乏锻炼、精神抑郁等因素下，出现LAA 的概率远高于正常群体。但在本研究中LAA复发与未复发组患者在性别比例、高血压、高血脂、冠心病、烟酒瘾、心房颤动及TG、LDL-C、HDL-C、CRP 水平等上无显著差异［27-28］。这可能与单因素分析样本量较小、混杂因素较多有关，仍需扩大样本量从多因素角度进行分析。

本研究还采用多因素Logistic 回归分析LAA 复发相关影响因素，发现患者的年龄、糖尿病、AR、抗血小板药物依从性差、TC、Hcy均为LAA复发的独立危险因素，LAA 病情严重、恶化快、预后差、病死率高，血栓形成是其病情恶化发展和临床治疗的关键，患者年龄、糖脂代谢均可独立增加脑血栓形成风险［29-30］。而脑血栓患者出现AR 则无法有效抑制血小板聚集和脑栓塞恶化，对患者的预后和复发具有严重影响。因此，严格控制LAA各项相关指标，检查患者是否存在AR，对于及时发现并预防LAA复发和其他脑梗死危险事件具有重大意义。本研究仍存在不足，试验样本量较小，分组较简单；只对LAA 复发因素进行相关性分析，未分析各项独立危险因素与AR 之间的相关性，且尚未确定AR 对LAA 复发的具体影响机制。

随着患者年龄增长，机体的糖脂代谢水平逐渐下降，出现LAA和LAA复发的风险逐渐增加，需及时控制以上因素和LAA中存在的AR问题，以降低患者死亡风险。