沙库巴曲缬沙坦对心衰电重构的影响及其机制研究进展

任欢 王曦

摘要：心衰电重构促进房颤、恶性室性心律失常等事件发生，而恶性室性心律失常为心脏性猝死的主要原因。随机临床试验提示沙库巴曲缬沙坦显著降低射血分数降低心衰患者心脏性猝死风险，这种作用可能是通过改善心脏电重构降低恶性室性心律失常事件产生，具体机制尚不明确。本文就沙库巴曲缬沙坦对射血分数降低心衰患者心脏电重构的影响及其机制相关研究进行综述。

关键词：沙库巴曲缬沙坦;心衰;电重构;研究进展

【中图分类号】R541.6 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）03-231-03

ABSTRACT：Electrical remodeling in heart failure facilitates the occurrence of arrhythmias including atrial fibrillation，malignant ventricular arrhythmias and so forth，while malignant ventricular arrhythmias account mainly for sudden cardiac death.Giving that randomized clinical trial draws a conclusion that sacubitril/valsartan reduces sudden cardiac death，this effect probably grows out of the reduction of malignant ventricular arrhythmias that secondary to reverse electrical remodeling，of which the specific mechanisms remain unclear.

KEY WORDS：Sacubitril/valsartan; Heart failure; Electrical remodeling;Progress

引言：

心力衰竭是一种进行性疾病，尽管治疗策略迅速发展，心力衰竭仍有较差的结局，射血分数降低的心衰患者的预后较射血分数保留的患者更差。心力衰竭患者死亡多由心血管原因引起的，在射血分数降低的心衰患者中，心源性猝死为主要的心血管死亡原因，其次为心衰恶化的泵衰竭[1]。心力衰竭发病的病理生理学机制復杂，目前已有的共识是，神经内分泌系统激活致心脏重构在心力衰竭发生发展及预后中起到关键作用，不利的结构重构和功能重构与心衰不良的预后有关，当前临床心衰治疗的关键在于逆转心脏重构。PARADIGM-HF研究提供了沙库巴曲缬沙坦钠较依那普利进一步降低射血分数降低心衰患者全因死亡率、心血管死亡率及心衰再住院的循证医学证据[2]，对PARADIGM-HF的死亡模式分析结果表明沙库巴曲缬沙坦钠与依那普利相比将猝死的风险降低了20%，沙库巴曲缬沙坦治疗对猝死的影响程度在植入ICD与未植入ICD患者中无显著差异[3]。心脏性猝死最常见的病因为源于心脏重构的恶性室性心律失常不断进展，这种心脏重构包括复杂的结构重构和电重构。Proven-HF和Evaluate-HF研究表明，沙库巴曲缬沙坦治疗的大部分临床益处与其显著逆转心脏结构重构有关[4，5]。结构与功能相适应，从心电功能角度推测沙库巴曲缬沙坦钠可以改善心衰电重构，减少心律失常事件发生，从而减少心脏性猝死。在真实世界的研究中，确实有大量临床研究观察到沙库巴曲缬沙坦影响射血分数降低心衰患者心律失常事件的发生，现就沙库巴曲缬沙坦对射血分数下降的心衰电重构的影响及其机制研究进展做以下综述。

1.概述：

心衰电重构确切机制尚未完全阐明，但与结构重构密切相关。不同的病因及心衰病程有不同的电重构表现形式，可有心肌细胞除极复极改变、心肌细胞动作电位时程延长、心肌不应性与恢复的离散、传导减慢、非均一各向异性传导、固有心率下降、兴奋收缩耦联改变等，可进一步导致传导折返形成、心肌早后除极、心肌迟后除极[6]。在心电参数中可表现为有效不应期延长、动作电位时程延长，心电周期中P波、QRS波、T波时长延长与振幅改变，QTc、JT间期延长等。最终表现为心衰的致心律失常作用或使原有的心律失常加重。电重构时心电传导不同步导致心室收缩不同步加重收缩功能障碍。电重构在心房与心室中均可发生。心房电重构与房性心律失常密切相关，而心衰时最易并发的房性心律失常为房颤，心衰与房颤彼此加重各自预后，房颤也是也与猝死相关[7]。心室电重构会产生导致潜在致命性室性心律失常进展的电生理基质[8]。既往大量的动物心衰电重构机制研究及部分临床心衰电重构机制研究表明心衰时心房电重构与心室电重构有差异，真实世界中，沙库巴曲缬沙坦对心衰患者心房和心室电重构的影响也不一致，对心室或心房电重构的影响在不同研究中结论也不相同。

2 沙库巴曲缬沙坦对心衰电重构的影响

2.1沙库巴曲缬沙坦对心衰心室电重构的影响

2.1.1改善心室电重构

Pieter Martens等人的一项回顾性队列研究发现沙库巴曲缬沙坦可以减少植入ICD的射血分数下降心衰患者室性心律失常发生[9]。该研究纳入151例（69%缺血性心脏病）植入ICD、CRT-D或CRT-P装置的射血分数降低心衰患者，将血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂后更换为沙库巴曲缬沙坦治疗，平均随访364天。在沙库巴曲缬沙坦治疗前后相同时间内观察到室性心动过速/室颤负荷显著下降，相应发生ICD适当放电人数减少，非持续性室性心动过速发作、室性早搏负荷显著下降（P均<0.001）;该研究纳入的患者均植入ICD、CRT-D或CRT-P，心室电重构明显、猝死风险高，提示沙库巴曲缬沙坦可能改善植入ICD的心衰患者心室电重构，减少室性心律失常的发生。

西班牙Carlos de Diego等人的一项前瞻性单中心研究也观察到沙库巴曲缬沙坦减少植入ICD的射血分数下降心衰患者室性心律失常事件发生[10]。研究纳入了120例植入ICD或CRT-D的射血分数下降心衰患者，前9个月予患者包括雷米普利或缬沙坦在内的优化心衰治疗，后9个月予沙库巴曲缬沙坦治疗。结果发现沙库巴曲缬沙坦治疗后持续性室速（P<0.03）、非持续性室速（P<0.002）、室性早搏 （P<0.003）、ICD放电（P<0.01）事件均显著减少。该项研究同样支持沙库巴曲缬沙坦可能改善心衰心室电重构，减少猝死高危心衰患者室性心律失常的发生。

葡萄牙António Valentim Gon?alves等人的一项前瞻性研究分析了35例植入ICD或CRT-D的射血分数下降的症状性心衰患者（缺血性病因42.9%）将血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂替换为沙库巴曲缬沙坦治疗6月前后心电图、心脏超声参数变化[11]。发现治疗后心电图QTc （p<0.001）、QRS间期（p=0.033）明显缩短，SV1+RV5/6幅度明显减小;心脏超声结果示左房左室逆向结构重构，左室机械离散度时间缩短达10ms （p= 0.036）。 该研究中也观察到室性心律失常事件的减少，但未做统计分析;该研究提供了沙库巴曲缬沙坦治疗对QTc等心电图参数以及左室机械离散度等心脏超声参数影响的数据分析，相对直接地展示了沙库巴曲缬沙坦对心衰心室电重构的影响结果。

意大利Vincenzo Russo等人的一项单中心前瞻性研究报道了沙库巴曲缬沙坦对植入ICD的射血分数降低的扩张型心肌病患者心律失常及心电参数的影响[12]。该研究纳入167例缺血型（52.1%）和非缺血型扩張型心肌病患者，随访12个月，在沙库巴曲缬沙坦治疗6个月后观察到体表心电图心室QRS时长、心室复极异质性各项指标QTc、JTc、跨室壁复极离散度均无统计学意义的改变;而ICD记录的R波振幅（p=0.40）、心室起搏阈值（p=0.7）和心室放电阻抗（p=0.50）的降低也无统计学意义;随访12个月时，持续性室速/室颤、非持续性室速发作、ICD适当电击治疗事件显著减少。同期心脏超声评估心脏结构重构指标心房和心室容量、左室射血分数、E/A比值均达到统计学意义改善。该研究较其他同类研究提供了相对更全面的心电参数结果和心脏结构重构指标，该研究未观察到室性心律失常发生与心室体表心电图或ICD电参数的有统计学意义的相适应变化，并不能因此否定沙库巴曲缬沙坦改善心室电重构的作用，可以推测因为解剖差异心室机械电重构需要更长时间，也应该扩大研究人群进一步观察沙库巴曲缬沙坦对心室电重构的影响。

土耳其Sercan Okutucu等人的一项回顾性研究分析了将雷米普利更换为沙库巴曲缬沙坦治疗1月后心衰患者心电图心室电参数的变化[13]。该研究共纳入48例射血分数下降的心衰患者（77.1%为缺血性病因），结果分析治疗后心电图QTc（p<0.022）、T波峰末间期（T-wave peak to T-wave end interval，Tp-e） （p<0.001）和Tp-e/QTc（p<0.003）显著降低，该研究表明沙库巴曲缬沙坦治疗后早期即可使心室肌电活动中复极离散异质性减小、心室电活动趋于同步，研究人群没有患者使用CRT治疗，减少了部分混杂因素，不过该研究为回顾性研究，样本量较少，循证医学依据不足。

2.1.2加重心室电重构

西班牙Lourdes Vicent等人的一项单中心前瞻性研究对108例启用沙库巴曲缬沙坦治疗的心衰患者随访最少1年后观察到6例（5.6%）患者室性电风暴的发生[14]。从心律失常结局上分析，4例患者在换药或接受其他处理后至少6月时间未再观察到后续心律失常发生，1例患者因心源性休克和多器官功能衰竭死亡，1例患者因临床合并症治疗受限死亡。因为所有患者在用药前至少4月表现出心律失常稳定，提示这些患者的室性电风暴可能与沙库巴曲缬沙坦的使用有关，表现出与多数结论为沙库巴曲缬沙坦治疗减少室性心律失常发生的临床研究中相矛盾的结果，具体机制不明。该研究人群本身就存在发生室性心律失常的危险因素，无同期治疗对照组，样本量相对有限，无法得出沙库巴曲缬沙坦致使用与室性心律失常发生的因果关系。Lourdes Vicent等人进一步对2个医学中心218例启动沙库巴曲缬沙坦钠治疗后出现持续性室性心律失常的19例（8.7%）射血分数降低的心衰患者的临床特点进行了总结分析[15]，发现出现持续性室性心律失常的患者较未出现持续性室性心律失常患者沙库巴曲缬沙坦治疗剂量更低，有更多的室性心律既往史、ICD植入比例以及抗心律药物使用比例。该队列研究中，14名停用沙库巴曲缬沙坦的患者中9名（64.3%）患者的心律失常得到控制。多变量逻辑回归分析提示沙库巴曲缬沙坦钠治疗后与持续性室性心律失常发生相关的变量为男性（OR3.09[95%CI1.01-4.39]，p=0.049）、既往有室性心律失常病史 （OR3.6[95%可信区间1.01-4.9]，p=0.050），该观察性研究的数据同样不足以表明心衰患者持续性室性心律失常的发生与沙库巴曲缬沙坦的启动有直接关系，但提示沙库巴曲缬沙坦可能对部分心衰患者心室电重构无益处。长期的心衰心室广泛重构，如广泛的纤维化甚至瘢痕形成，短时间内或者低剂量的沙库巴曲缬沙坦治疗可能不能观察到预期的抗心肌纤维化、改善机械电功能等效果，也可以假设沙库巴曲缬沙坦的抗纤维化等特性可能改变心衰心肌周围瘢痕成分，导致心律失常阈值的一过性降低，短时间可能出现更多心律失常事件。

德国Ibrahim El-Battrawy等人的一项回顾性研究报道了沙库巴曲缬沙坦治疗可能增加射血分数下降的心衰患者室性心律失常发生的风险[16]。该研究纳入的所有心衰患者都植入了ICD、CRT、起搏器或循环记录仪，对59例患者（61.4%缺血性心肌病）随访12个月，发现室性心律失常发生人数持续增加（室颤从27.6%增加到29.3%，室性心动过速从12%增加到13.8%，非持续性室速从26.6%增加到33.3%），随访中有3例患者死亡。与心律失常结局不一致的是，心电图结果分析提示沙库巴曲缬沙坦治疗前后QTc有统计学意义的缩短（p=0.04），左室射血分数、临床症状有改善趋势。进一步对分析发现，非缺血性心肌病患者中，沙库巴曲缬沙坦缬沙坦治疗前后室性心律失常事件发生无差异，而缺血性心肌病患者中事件发生率较高（p=0.04）。研究提示沙库巴曲缬沙坦治疗不能降低室性心律失常风险，随着时间的推移，可能会增加心衰患者尤其是缺血性心衰患者室性心律失常的风险。但该研究为回顾性分析，对结果的论证效力相对较小。对于室性心律失常发生率的增加的原因，还需要从多种电解质紊乱、药物治疗依从性、治疗后心脏瘢痕缩小致心律失常增加等方面进一步甄别。

Michael H.Chiu等人报道了一例沙库巴曲缬沙坦治疗后出现CRT-D心电监测出现T波过度感知的病例[17]。患者为58岁男性，心衰伴永久性房颤行房室结消融后接受了CRT-D的植入，瓣膜置换术史，对包括缬沙坦在内的充分心衰治疗下左室射血分数为30%，后调整为沙库巴曲缬沙坦治疗。患者先后在100mg bid及50mg bid沙库巴曲缬沙坦治疗时出现心悸，心内心电图检查发现起搏器T波过度感知，将T波识别为QRS波。停药后患者上诉症状和T波过度感知消失。因未发现起搏器导线位置移位或程序设置不良、电解质异常、缺血等可能影响T波振幅及波长的原因，根据心内心电图QRS和T波形态的细微差别，推测此病例可能发生了亚临床利尿导致心脏容积降低、心肌含水量的变化使QT间期和T波形态发生细微变化。临床需要进一步的观察沙库巴曲缬沙坦与CRT等心脏装置对心衰心脏电生理功能的共同影响。

2.2 对心衰心房电重构的影响

2.2.1改善心衰心房电重构

土耳其Sercan Okutucu等人的一项回顾性研究分析了28例射血分数降低的心衰患者（78.6%为缺血性病因）在沙库巴曲缬沙坦治疗1月后心电图心房电参数的变化[18]，结果提示最大P波时限（Pmax） （p=0.006）、和P波离散度（P-wave dispersion，Pd）（p=0.041）显著降低。相关性分析提示Pd与Pmax的降低与NT-proBNP水平降低呈均中度正相关。该研究发现沙库巴曲缬沙坦的使用短时间即可改善心衰时心房内和心房间电传导时间的延长以及窦性冲动的不均匀传播，提示沙库巴曲缬沙坦改善心房电重构。但该研究为单中心回顾性分析，样本量较少，随访时间短，未观察随访客观心脏结构功能参数变化和房性心律失常事件，询证意义有限。

前述Vincenzo Russo等人的研究在沙庫巴曲缬沙坦治疗6个月后观察到体表心电图心房电参数最大P波时限（p=0.03）和P波离散度（p=0.02）显著缩短，ICD记录的P波振幅明显增加（P=0.003），心房起搏阈值（p=0.001）、心房电极阻抗（p=0.001）和ICD放电阻抗（p=0.001）均较基线显著降低，ICD检测到的阵发性房性心动过速/房颤发作显著减少。体表心电图心房电参数与ICD的心房电参数的一致变化表明心房电传导速度加快、心房电传导异质性降低趋向于更同步，这些心电改变与心脏超声测量的心房逆向结构重构相适应，提示房性心律失常事件的降低由沙库巴曲缬沙坦治疗引起的心房机电逆向重构所致[12]。

意大利Renato De Vecchis等人的一项回顾性病例对照队列研究（n=40比n等于40）发现，与传统抗心衰治疗相比，沙库巴曲缬沙坦的治疗显著增加植入ICD的射血分数下降的心衰患者心房纵向应变峰值（p<0.001），降低房颤复发风险（p<0.001），提示沙库巴曲缬沙坦改善心衰患者心房力学状况且可能作为房颤的二级预防治疗措施[19]。

Renato De Vecchis等人报道了一例射血分数降低的特发性扩张型心肌病35岁女性患者的治疗情况。反复发生阵发性房颤伴心悸，未行射频消融等手术治疗，在包含雷米普利等标准心衰治疗及胺碘酮、索他洛尔、利伐沙班针对房颤治疗的情况下心功能逐渐恶化，在将雷米普利更换为沙库巴曲缬沙坦治疗10个月后观察到窦性节律的恢复及心脏心腔结构及收缩功能的改善。提示沙库巴曲缬沙坦有预防房颤复发的潜在作用[20]。

2.2.2对心房电重构的中性影响

PARADIGM-HF研究显示：与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦组心衰患者新发房颤无明显减少，提示沙库巴曲缬沙坦对房颤发生率的影响不优于依那普利[2]。前述Pieter Martens等人的回顾性队列研究没有观察到沙库巴曲缬沙坦治疗对心房颤动负荷的有统计学差异的影响，但阵发性房颤发作有减少趋势，该研究中不能提供沙库巴曲缬沙改善心房电重构的询证依据[9]。前述Carlos de Diego等人的的研究中，沙库巴曲缬沙坦钠的治疗有减少阵发性房性心动过速或阵发性房颤发生的趋势（P=0.07），但无统计学意义[10]。前述António Valentim Gon?alves的前瞻性研究中观察到既往有阵发性房颤病史的心衰患者在沙库巴曲缬沙坦使用期间未记录到房颤再发，研究人群中无新发房颤患者，心脏超声提示显著心房结构重构，同样未能提供沙库巴曲缬沙坦对心房电重构显著影响的询证医学证据[11]。这些研究中未观察到沙库巴曲缬沙坦对心衰房颤发生率或房颤负荷的显著影响，但研究人群未观察到房颤发作增加或房颤负荷增加，提示沙库巴曲缬沙坦治疗期间心房电活动较为稳定。

3.沙库巴曲缬沙坦影响心衰电重构的机制研究进展

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体1抑制剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲组成的共结晶化合物，缬沙坦拮抗心衰时血管紧张素II与血管紧张素受体1结合产生的不利影响，沙库巴曲在体内代谢为活性代谢产物LBQ657，阻止钠尿肽系统（ANP、BNP和CNP）和其他几种内源性血管扩张剂的降解，其作用取决于两者在体内引起各种效应抵消后的净作用[21]。心衰电重构（临床心电学参考）涉及离子通道电重构（Ito、ICa-L、INa、钠钙交换体、肌浆网钙ATP酶、RyR受体等数量与功能变化）、病理改变性电重构（细胞形态改变、细胞凋亡、间质纤维化及细胞间连接蛋白表达与分布改变）、自主神经电重构和机械电反馈性电重构，理论上针对这些环节的治疗都可以改善心衰电重构[6]。有动物研究显示沙库巴曲缬沙坦可能通过钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子（Nuclear factor of activated T-cell，NFAT）途径，下调细胞膜Cav1.2蛋白水平，降低内向钙离子依赖L型钙电流（ICa-L）电流大小，降低房颤的诱导性，抑制心房有效不应期缩短，从而减轻房颤的电重构，可能通过下调生长刺激表达基因2蛋白、胶原纤维Ⅰ和胶原纤维Ⅲ来阻止房颤的结构重构，而抗心肌纤维化的作用同时可以改善心衰心电活动传导不均一性[22]。在慢性心肌梗死合心力衰竭兔模型中沙库巴曲缬沙坦可能通过抑制促炎细胞因子，上调IK和INa，降低磷酸化Ca2+依赖性蛋白激酶II的表达，改善钙稳态和传导延迟，减轻动作电位时程延长，提高诱发心律失常的起搏阈值，导致室速/室颤诱发率降低[23]。另一项动物研究发现沙库巴曲缬沙坦通过上调钾离子通道蛋白ERG、KCNE1和KCNE2的表达降低了室性心律失常诱导性。对接受心脏移植的心衰患者离体心脏的心室肌细胞研究观察到脑啡肽酶抑制剂可直接减少促触发性心律失常的舒张期肌浆网钙泄漏，而单独应用缬沙坦则未观察到该作用;在离体小鼠心室肌细胞也观察到脑啡肽酶抑制剂的这种作用，且发现对小鼠心肌收缩期Ca2+释放和肌浆网的Ca2+负荷的不利影响[24]。机制相关研究数量相对有限，且多为基础研究，与沙库巴曲缬沙坦对人类心衰电重构的真实作用机制可能存在差异。尚需要更多不同心衰模型的研究阐明沙库巴曲缬沙坦对心衰电重构的影响及机制以知道治疗人群筛选。

4.結语

临床研究及病例报道中观察到沙库巴曲缬沙坦对射血分数下降的心衰电重构的影响并非一致，需要更多临床研究观察其作用。尽管机制未完全阐明，多数临床研究显示沙库巴曲缬沙坦改善心衰心室和心房电重构，减少心律失常事件发生，其重要意义在于减少房颤及致命性室性心律失常发生、减少心脏性猝死，减少抗心律失常药物治疗，减少侵入性治疗如植入性心脏除颤仪、左室辅助装置等设备的植入及射频消融治疗，为此可进一步推广沙库巴曲缬沙坦在射血分数降低的心衰患者中的治疗。但临床诊疗中仍需密切关注沙库巴曲缬沙坦治疗后患者的心电活动和心律失常事件，早期发现药物治疗后电重构进展的心衰人群，这类患者更需要ICD等侵入性治疗。

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1.重慶医科大学附属第一医院 重庆 2.重庆医科大学附属第一医院 重庆