42例药源性血小板减少症的帕累托分析Δ

吴芙蓉，杨昭毅，李 民，张 蕾，宁丽娟

(中国科学技术大学附属第一医院药剂科，安徽 合肥 230001)

药源性血小板减少症(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是由药物引起血小板计数<100×109/L，以出血为主要临床表现的继发性疾病，如发现或处理不及时，可能会引起患者出血，严重者可能会危及生命[1-2]。帕累托法由意大利经济学家帕累托提出，亦被称为“二八法则”，指80%的结果由20%的原因所造成。帕累托法将影响因素分为A类(主要因素，累计构成比为0～80%)、B类(次要因素，累计构成比为80%～90%)和C类(一般因素，累计构成比为90%～100%)[3]。DITP的发生、发展与多种因素有关，帕累托法可从众多因素中直观、快速地筛选出主要因素。本研究采用帕累托法对中国科学技术大学附属第一医院(以下简称“我院”)近年来DITP住院患者的病例资料进行回顾性分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年1月至2020年7月我院成功上报至国家药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)监测中心的所有ADR报告。纳入标准：(1)关联性评价为“肯定”“很可能”和“可能”的ADR；(2)住院期间发生血小板减少的患者；(3)患者相关信息完整。共获得42例符合条件的DITP报告。

1.2 方法

利用医院信息系统，提取42例发生DITP患者的相关资料，以《新编药物学》(第17版)和药品说明书等为依据，利用帕累托法[4-5]分析相关内容，筛选出影响DITP发生发展的主要因素。

2 结果

2.1 DITP上报人职业分布

42例DITP报告以药师上报为主，共38例(占90.48%)；另外，医师上报2例(占4.76%)，护士上报2例(占4.76%)。

2.2 发生DITP患者的性别、年龄分布

42例发生DITP的患者中，男性、女性患者各21例。60～<80岁患者14例(占33.33%)，40～<60岁患者11例(占26.19%)，>18～<40岁患者8例(占19.05%)，>18～<80岁为主要因素(A类)；≥80岁患者7例(占16.67%)，≤18岁患者2例(占4.76%)，≥80岁和≤18岁为一般因素(C类)。

2.3 发生DITP患者的科室分布

42例发生DITP的患者分布于15个科室，病例数构成比排序居前3位的科室分别为老年科(9例，占21.43%)、妇科(6例，占14.29%)和神经外科(4例，占9.52%)，见表1。

表1 发生DITP患者的科室分布Tab 1 Distribution of clinical departments of DIPT patients

2.4 DITP涉及药物种类发布

42例DITP涉及抗肿瘤药、抗菌药物和抗血小板药等9类药物，其中抗肿瘤药(15例，占35.71%)、抗菌药物(8例，占19.05%)和抗癫痫药(6例，占14.29%)为主要因素(A类)；涉及25种药品，发生DITP病例数构成比排序居前4位的药品分别为丙戊酸钠缓释片和利奈唑胺注射液(各5例，各占11.91%)，卡铂注射液及硫酸氢氯吡格雷片(各4例，各占9.53%)，见表2。

表2 DITP涉及药物种类分布Tab 2 Distribution of categories of DIPT-involved drugs

2.5 DITP涉及给药方式分布

42例DITP报告涉及5种给药方式，其中静脉滴注(21例，占50.00%)为主要因素(A类)，见图1。

图1 DITP涉及给药方式的帕累托分析Fig 1 Pareto analysis on DITP-involved administration route

2.6 DITP发生时间分布

42例DITP中，发生于用药后1～7 d的有14例(占33.33%)，发生于用药后8～14 d的有12例(占28.57%)，发生于用药后15～30 d的有9例(占21.43%)；用药后1～14 d为主要因素(A类)，见图2。

图2 DITP发生时间的帕累托分析Fig 2 Pareto analysis on occurrence time of DITP

2.7 DITP患者的血小板计数分布

42例发生DITP的患者中，血小板计数在>20×109/L～30×109/L、>30×109/L～40×109/L范围内的各8例(各占19.05%)，血小板计数在>10×109/L～20×109/L范围内的有7例(占16.66%)，血小板计数在>40×109/L～50×109/L、>50×109/L～60×109/L范围内的各5例(各占11.90%)；血小板计数>10×109/L～60×109/L为主要因素(A类)，见图3。

图3 DITP患者血小板计数的帕累托分析Fig 3 Pareto analysis on platelet count of DITP patients

2.8 DITP的临床表现

42例发生DITP的患者中，仅表现为血小板减少的患者有40例(占95.24%)；轻度皮肤黏膜下出血的患者有1例(占2.38%)；中度眼底出血的患者有1例(占2.38%)，且该ADR在药品说明书中尚未记载，属于新的ADR。

2.9 DITP的临床处理方案

42例发生DITP的患者中，仅停药未对症处理的有12例；给予对症治疗的有30例，其中给予重组人白介素-11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)治疗的有16例次，输注全血/血小板治疗的有10例次，给予升血小板胶囊治疗的有7例次，给予重组人血小板生成素(Recombinant human thrombopoietin，rhTPO)治疗的有6例次，为主要因素(A类)，见表3(存在联合用药，每个药品各算1例次)。16例患者采用联合用药治疗，其中，rhIL-11联合输注血小板4例，TPO联合输注全血/血小板3例；rhIL-11联合升血小板胶囊、rhIL-11联合利可君片各2例；rhIL-11联合甲泼尼龙1例；利可君片联合升血小板胶囊1例；rhIL-11联合升血小板胶囊及利可君片1例；rhIL-11联合升血小板胶囊及输注血小板1例；rhIL-11与维生素K1、酚磺乙胺和TPO联合治疗1例。

表3 DITP的临床处理方案Tab 3 Clinical treatment options of DIPT

2.10 发生DITP患者的临床转归情况与报告记录情况

42例发生DITP的患者经过停药或对症治疗后，1例患者血小板计数恢复正常；30例患者血小板计数趋于正常；3例患者血小板计数未明显好转；转归情况不明者8例，原因为患者要求出院，未再进行血小板计数监测。42例DITP中，有35例(占83.33%)在病程中有ADR发生和处理的记录，其中1例ADR的病程记录与上报情况不一致；有7例(占16.67%)未在病程中记录。

3 讨论

3.1 帕累托法在ADR监测中的应用

我国每年因ADR入院治疗的患者约有250万例，且ADR发生率日趋升高[6]。因此，从保障患者安全用药方面而言，及时发现和上报ADR显得尤为重要。近年来，帕累托法在医院管理的相关工作中得到了广泛的应用[7]；国内也有学者将该方法逐步运用于ADR的监测工作中，并取得了较好的效果[8]。本研究运用帕累托法，分析2018年1月至2020年7月我院上报的发生DITP的患者资料，总结DITP的高危人群、药物种类、临床表现以及转归等，以期为临床创造更加安全的用药环境提供参考。

3.2 我院DITP的临床特点

正常成人血小板计数范围较广，其中成年女性的血小板计数略高于男性，年轻人的血小板计数高于老年人[9]。42例发生DITP的患者中，>18～<80岁为主要因素，其中>60岁患者较多。随着年龄的增长，老年人的免疫功能和代谢功能发生改变，对药物的吸收、转运、耐受和代谢的能力降低，在使用药物期间更易发生ADR[10]。

42例DITP报告中，新的ADR报告1例，为胰激肽原酶引起的眼底出血症状，该药具有扩张血管的作用，其引起眼底出血可能与此有关；其余41例为药品说明书记载的不良反应，提醒临床医师要熟悉药品说明书，在明确药品适应证的同时，要多关注其不良反应和禁忌证，并在使用过程中，注意关键指标的动态监测。

通过帕累托分析发现，抗肿瘤药引起DITP最多(15例，占35.71%)，其中卡铂注射液4例(占9.52%)。卡铂为第2代铂类药物，有研究结果发现，实体瘤化疗过程由铂类药物引起的血小板减少症(thrombocytopenia，TCP)的发生率约为55.4%[11]。其原因可能是由于铂类药物对骨髓的直接毒性，从而导致血小板生成量的减少。

发生DITP病例数排序居前2位的药品分别为丙戊酸钠缓释片和利奈唑胺注射液。文献报道，利奈唑胺属于噁唑烷酮类抗菌药物，其导致血小板计数减少的原因可能与骨髓抑制和免疫介导有关[12-16]。

42例DITP涉及的给药途径以静脉滴注为主(21例，占50%)。静脉滴注给药，药物可直接进入人体，具有起效迅速的优点，但易引起血药浓度波动，较其他给药方式更易引起ADR[17]。临床处理方案中，rhIL-11为常用药物，其通过促进造血干细胞和巨核细胞系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，增加外周血小板数量，目前已被广泛用于治疗肿瘤患者化疗后TCP[18]。

3.3 预防及减少ADR的措施

调查发现，我院医师对ADR的管理理念仍有欠缺。《三级综合医院评审标准(2011年版)》(卫医管发〔2011〕33号)规定，应将ADR记录在病程中。但本研究中发现，仅83.33%的DITP在病程中有记录，且有1例DITP的病程记录与上报情况不一致。

因此，结合本次调查研究结果，对预防和减少DITP提出以下建议：(1)在患者入院时，临床药师应询问并记录患者既往病史，如有无既往出血史、DITP病史等，及时发现潜在的DITP高危人群，关注药物的不良反应及禁忌证，协助医师制定因人而异的治疗原则，选择合理的药物；(2)提高医院前置审方信息化系统的精确性，审方软件可对影响血小板减少的潜在用药和联合用药进行提示，提升药师审核处方的质量，为患者用药提供安全保障；(3)对高危人群和药物开展ADR重点监测，并及时将ADR重点监测结果上报给临床，促进临床合理用药；(4)提醒患者在使用相关药品后，要关注可能会出现的不良反应，告知其如何应对可能出现的情况，并及时就医；(5)加大对临床医护人员ADR相关知识的宣教，逐步完善病区上报ADR制度。

综上所述，本研究采用帕累托法对42例发生DITP患者的资料进行了回顾性分析，明确了我院DITP发生的特点，并提出了针对性的建议，对有效减少临床DITP具有一定的促进作用。