PD-1单抗治疗非小细胞肺癌相关不良反应及其与疗效的相关性分析

义维丽，赵文成，黄东宁，覃 莉，吴新天，周 斐，吴凤英

1.柳州市工人医院肿瘤科，广西 柳州 545005；2.同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，上海 200433

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2018年全球癌症统计数据显示，肺癌占全球恶性肿瘤总发病人数的11.6%，因肺癌死亡人数占癌症相关总死亡人数的18.4%［1］。在中国，肺癌发病率和死亡率均居第1位，严重威胁着人类健康［2］。约80%的肺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），多数患者初诊时已是晚期，近年来针对免疫检查点程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂的免疫治疗给晚期肺癌的治疗带来了曙光。PD-1抑制剂如纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）已被证实能显著延长晚期NSCLC患者的生存期，均获批用于晚期NSCLC的标准二线治疗［3-5］，pembrolizumab获批用于一线联合治疗或单药用于PD-L1表达＞50%的NSCLC患者［6］。免疫治疗相对安全，但也可能发生免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE），随着免疫治疗在临床中应用的增多，irAE也日益被重视。目前肺癌免疫治疗的irAE报道多见于大型的Ⅲ期临床研究，而这些大型的全球性临床研究多为高加索人种，而其中亚裔人群，尤其是中国人群的数据相对较少。另外，国内很多自主研发的免疫抑制剂安全性数据不详。因此，本研究汇总分析了同济大学附属上海市肺科医院使用单药PD-1抑制剂的irAE发生情况及其与免疫治疗效果的相关性。

1 资料和方法

1.1 研究对象

回顾性分析同济大学附属上海市肺科医院2015年6月—2019年1月接受抗PD-1抑制剂单药治疗的局部晚期及晚期NSCLC患者（包括入组临床研究及非临床研究的患者）。收集患者的临床基本特征、PD-1治疗的种类和方法，收集irAE的种类、发生时间、严重程度、处理和预后。irAE如皮肤反应、胃肠道反应、免疫性肝炎、内分泌系统毒性等分级、分类标准采用美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0,CTCAE v4.0）评估。

1.2 方法

收集疗效数据，疗效评估使用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版本，对评估为疾病进展（progressive disease，PD）的患者在4～8周后经RECIST评估再确认，收集客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）。随访截至2019年6月1日。按有无irAE发生分为两组：irAE组及非irAE组。

1.3 统计学处理

使用SPSS 23.0软件，分析两组患者基线临床特征，年龄采用描述性统计分析及独立样本t检验。两分类变量如吸烟状态、性别。有效率ORR、DCR等采用Pearsonχ2检验。免疫治疗线数、病理学类型、放射治疗史等采用R×C表χ2检验分析。总人群及两组患者PFS采用Kaplan-Meier法和log-rank进行检验分析。单因素Kaplan-Meier法及多因素COX回归风险比例模型方法分析探讨irAE与患者PFS的相关关系，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人群基线特征

2015年6月—2019年1月，共109例患者接受了PD-1抑制剂单药免疫治疗，基线特征如下：中位年龄64岁（32～82岁），男女比例为89∶20，ECOG体能状态（performance status，PS）评分0、1、2分者分别为4、103、2例，吸烟或既往吸烟、从不吸烟者分别为69、40例，Ⅲ、Ⅳ期分别为20、89例，腺癌、鳞癌、NSCLC-非特指型（NSCLC-not otherwise specified，NSCLCNOS）、其他病理学类型分别为50、52、4、3例，免疫单药一线、二线、三线及以上患者分别为15、65、29例，接受免疫治疗药物种类分别为nivolumab、pembrolizumab、BGB-A317［百济神州（北京）生物科技有限公司PD-1单抗］、SHR1210（江苏恒瑞医药股份有限公司PD-1单抗）、IBI308［信达生物制药（苏州）有限公司PD-1单抗］，患者数分别为25、60、17、3、4例。基因状态：野生型、未检测、EGFR突变、KRAS突变、BRAF突变为98、4、2、4、1例。PD-L1表达情况：阳性、阴性、未检测分别为11、8、90例，多数患者未检测PD-L1状态（90/109，82.5%），19例检测的患者中PD-L1阳性（≥1%）有11例（10例为Ⅳ期，1例为Ⅲ期，表1）。

2.2 抗PD-1免疫治疗irAE

irAE 发生情况：109 例患者中，63 例（57.8%）患者发生了irAE，其中43例（68.2%）发生了复合irAE，20例（31.8%）为单一irAE。最常见irAE为皮肤反应（29例，25.7%），其次分别为免疫性肝炎（18例，16.6%）、疲乏（16例，14.7%）、内分泌系统毒性（15例，13.8%）、免疫性肺炎（12例，11.0%）及胃肠道反应（10例，9.2%）等；皮肤血管瘤仅见于使用SHR1210患者。irAE的发生情况和严重程度见表2和图1。

发生时间：irAE多于治疗后4～30周出现，最常见于6～27周。不同irAE起始时间不一样：皮疹反应为18.9周（0.2～38.5周），瘙痒为28.5周（8.0～50.0周），免疫性肝炎为27.1周（4.0～67.1周），免疫性肺炎为28.2周（6.3～69.3周），内分泌系统毒性为26.6周（4.0～40.0周），消化系统毒性为6.1周（2.7～14.2周），疲乏为24.0周（0.2～45.0周）等（图2）。

治疗和预后：共17例患者使用了激素冲击治疗，主要用于肺炎、结肠炎、肾炎、关节炎等，其中4例免疫性肺炎和1例免疫性结肠炎患者缓解后永久停止使用抗PD-1治疗，免疫性肺炎患者中1例患者肺炎治疗降级后更换化疗方案，3例患者因肿瘤进展更换治疗方案，1例患者因肿瘤进展未继续抗肿瘤治疗。3例肺炎患者及肾炎、关节炎等患者治疗降级后继续使用抗PD-1治疗。

2.3 irAE的特殊情况

复合irAE：43例患者发生复合irAE，其中最为常见的是皮疹合并免疫性肝炎（16/43，37.2%），其次为皮疹合并乏力（10/43，23.3%），免疫性肝损伤合并甲状腺功能异常（6/43，13.9%），皮疹合并免疫性肺炎（5/43，11.6%），免疫性肝炎合并腹泻（5/43，11.6%）等。

严重irAE后再挑战患者包括：1例皮疹合并3级免疫性肺炎患者治疗降级后继续抗PD-1治疗，出现Ⅰ度皮疹，未再次出现免疫性肺炎；1例患者因无症状性淀粉酶、脂肪酶Ⅲ级升高，停药后缓解，后继续抗PD-1治疗，再次出现1/2级irAE，未出现严重irAE。另外，有3例免疫性肺炎（2例2级，1例1级）、2例肾炎（1例1级，1例2级）及2例关节炎（均为2级）患者后续继续使用抗PD-1治疗未见irAE加重，用药至PD。

表1 总人群基线特征Tab.1 Clinical characteristics of the total population［n (%)］

表2 IrAE分类、分级Tab.2 The category and grade of irAE［n (%)］

图1 IrAE分类、分级Fig.1 The category and grade of irAE

图2 不同irAE发生的中位时间Fig.2 Median time to onset irAE for different toxicities

2.4 irAE与抗PD-1治疗效果的相关性

截至随访日期，总人群ORR为24.7%，DCR为77.9%，irAE组对比非irAE组有较高的ORR及DCR（ORR：36.5%vs8.7%，P=0.001；DCR：85.7%vs67.4%，P=0.023，表3）。总人群中位PFS为4.6个月（95% CI：3.9～5.2个月）。irAE组和非irAE组中位PFS分别为8.7和3.5个月（HR=0.294，95% CI：0.184～0.469，P＜0.001，图3～4）。单因素分析显示，免疫性肝炎（P=0.002）、皮肤反应（P＜0.001）、口腔黏膜炎（P=0.003）及牙龈疼痛（P=0.02）与PFS预后相关；多因素分析提示，皮肤反应（P=0.014）与疗效呈正相关，中位PFS为12.7和4.3个月（HR=2.332，95% CI：1.184～4.595，P=0.014，表4，图5）。

表3 免疫治疗效果Tab.3 Response to immunotherapy［n (%)］

表4 免疫不良事件与PFS的关系Tab.4 Relationship between immune-related adverse events and PFS

图3 总人群的PFSFig.3 PFS in total population

图4 irAE组及非irAE组患者的PFSFig.4 PFS for patients with and without irAE

图5 有无皮肤irAE患者的PFSFig.5 PFS for patients with and without skin irAE

3 讨 论

PD-1/PD-L1抑制剂可阻断T细胞上的PD-1受体与其配体PD-L1之间的相互作用，从而恢复T细胞功能，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力［7-8］。然而过度激活的T细胞可以引起自身免疫介导的不良反应，对机体各系统组织产生免疫性损伤，称之为irAE。本研究分析了同济大学附属上海市肺科医院使用单药PD-1抑制剂免疫治疗的irAE发生情况，以及irAE的发生与疗效的相关性。

Pillai等［9］对晚期NSCLC行PD-1抑制剂治疗的12个研究共3 284例患者的irAE进行了meta分析，疲乏为最常见的irAE，发生率为19%，甲状腺功能减退发生率为6.7%，皮疹及腹泻发生率为9%，免疫性肺炎为4%，结肠炎、便秘、血液学毒性、免疫性肝炎等少见。Remon等［10］对晚期NSCLC患者PD-1抑制剂治疗irAE的发生进行了汇总，最常见的irAE为疲乏（20%左右）和皮肤反应（20%～40%）；其次为免疫性肝炎、胃肠道反应、内分泌系统毒性等，少见irAE包括免疫性肺炎（约5%）、心脏毒性（＜1%）、神经毒性（3.0%～6.1%）、血液学毒性（约2%）、胰腺毒性（0.6%～3.0%）、肾毒性（2%～3%）、眼毒性（＜1%）等，并对常见irAE的发生时间进行了汇总，不同irAE发生的时间不一样，皮肤反应多发生于6.1周（0.1～100.0周），胃肠道毒性为4.9周（0.1～91.0周），内分泌系统毒性为12.2周（1.9～88.1周），免疫性肝炎为8.7周（0.1～131.0周），免疫性肺炎为30.3周（1.6～108.0周）。本研究中，皮肤反应（25.7%）最常见，其次为免疫性肝炎（16.6%）、疲乏（14.7%）、内分泌系统毒性（13.8%）等。irAE发生时间上，皮疹反应为18.9周（0.2～38.5周），瘙痒为28.5周（8.0～50.0周），免疫性肝炎为27.1周（4.0～67.1周），免疫性肺炎为28.2周（6.3～69.3周），内分泌系统毒性为26.6周（4.0～40.0周），消化系统毒性为6.1周（2.7～14.2周），疲乏为24.0周（0.2～45.0周）等，部分irAE发生时间比较长。本研究中，免疫性肝炎、肺炎的发生率相对较高，既往报道的数据多为临床研究数据的汇总分析，患者PS评分较好，而本研究包含了很多非临床研究患者，多线治疗的患者相对较多，irAE发生率相对较高。另外，中国为肝炎大国，虽然乙肝病毒抗原阴性，很多是慢性感染，导致免疫性肝炎的发生率略高于既往报道，可能是中国人群irAE谱中一个不一样的地方。本研究中3级以上irAE主要为免疫性肺炎，免疫性肺炎是一种相对少见但危及生命的irAE。Fujimoto等［11］回顾性分析nivolumab治疗15个中心615例晚期NSCLC患者的真实世界数据，10%的患者发生免疫性肺炎，5%的患者出现3级及以上免疫性肺炎。Nishino等［12］对包括黑色素瘤、NSCLC、肾癌等共4 496例患者使用PD-1抑制剂治疗后免疫性肺炎的发生进行meta分析，总人群发生率为2.7%，3级及以上肺炎发生率为0.8%，肺癌与黑色素瘤相比肺炎发生率为4.1%vs1.6%，3级及以上肺炎发生率为1.8%vs0.2%（P＜0.001）。提示肺癌免疫性肺炎发生率高于黑色素瘤等其他肿瘤，可能原因为肺癌患者常暴露于吸烟和一些慢性肺损伤性疾病中，如慢性阻塞性肺部疾病等，导致免疫性肺炎发生率明显升高［13］。3级肺炎发生率高于相关临床研究，其可能原因：①中国很多肺癌患者为老年男性，长期吸烟，合并慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、甚至是陈旧性肺结核等慢性肺部疾病，导致免疫性肺炎发生率升高。②本研究人群包含较多非临床研究患者，后线治疗者较多，更能反应真实世界中肺炎发生率的情况。

本研究深入探索了irAE的发生与免疫治疗效果的相关性，发现irAE组患者免疫治疗效果明显优于非irAE组，多因素分析提示，皮肤irAE者较非皮肤irAE者预后好。Ricciuti等［14］回顾性分析了195例晚期NSCLC患者使用抗PD-1治疗的效果及与irAE发生率的关系，irAE组和非irAE组中位PFS分别为5.7和2.0个月（HR=0.41，95% CI：0.30～0.57，P＜0.000 1）。Ali等［15］回顾性分析了40例使用nivolumab治疗的晚期NSCLC患者，发现皮肤irAE组和非皮肤irAE组ORR分别为42%和7%。Haratani等［16］回顾性分析了134例使用nivolumab治疗的晚期NSCLC患者的预后，发现有irAE组效果更好，中位PFS分别为9.2和4.8个月（P=0.04）。然而，目前irAE与免疫疗效之间的机制尚未阐明，先前有研究［17-18］表明，黑色素瘤患者治疗后容易出现白癜风，可能与黑色素瘤和正常黑色素细胞之间的共享抗原有关。NSCLC中皮肤irAE与疗效相关是否与共同抗原有关，尚待进一步研究。

本研究分析了中国晚期NSCLC患者使用单药PD-1抑制剂后irAE的发生情况、发生时间、处理及转归，探讨了irAE与免疫治疗效果的相关性，相较于国外临床研究数据，因中国人群既往的疾病谱与国外有所不同，同时本研究人群包含了使用BGB-A317、SHR1210、IBI308等国产PD-1单抗的患者等，本研究数据能更好地反映中国人群使用PD-1抑制剂的安全性和irAE发生率及与疗效的相关性等情况，数据更真实可靠。本研究也存在一定的局限性及不足，首先在非irAE组患者中，二线及后线以上治疗患者较irAE组偏多，这有可能令疗效评估出现偏倚，其次病例数不够多，尚待大样本研究进一步证实。

本研究发现肺癌患者PD-1单抗治疗后irAE多发生于6～27周，多为1～2级，皮肤irAE最多见，3～4级irAE多为免疫性肺炎，irAE发生与疗效相关，irAE患者相较于非irAE患者是否有着更好的疗效，irAE发生的机制以及有无预测irAE的标志物，尚需进一步研究探索。