血清黏蛋白-1与胸苷激酶1及癌胚抗原联合检测在老年直肠癌患者预后评估中的应用价值

袁颖(通信作者)，冯志刚

1 南京医科大学附属淮安第一医院肿瘤内科 (江苏淮安 223300)；2 新疆生产建设兵团奎屯中医院肿瘤科 (新疆奎屯 833200)

直肠癌具有病情隐匿性强、病死率高等特点，发现时多已进展至中晚期，需采取化疗手段进行治疗，但有部分老年患者化疗后的效果较差，预后不甚理想，因此，准确评估老年直肠癌患者的预后情况，并采取有效的措施进行干预非常必要。随着生物学技术的不断发展，利用血清学指标来评估恶性肿瘤患者的预后成为研究热点。黏蛋白-1(mucin-1，MUC-1)属于大分子糖蛋白，可调节细胞的迁移及黏附[1]。胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)属于基因合成重要酶类，参与实体肿瘤细胞的增殖[2]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是消化道肿瘤的特异性标志物，主要参与肿瘤的生长和转移[3]。结合MUC-1、TK1、CEA对细胞的迁移、增殖作用，推测上述血清指标可能对老年直肠癌患者的预后有一定的评估价值。本研究即就血清MUC-1、TK1及CEA联合检测在老年直肠癌患者预后评估中的应用价值进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1—12月我院收治的66例老年直肠癌患者的临床资料。纳入标准：经影像学检查及病理组织活检确诊为直肠癌；临床资料与影像学资料均完整；Karnofsky功能状态评分≥60分。排除标准：合并其他原发性恶性肿瘤或转移癌；存在心、肝、肾等器官疾病；在入组前进行相应抗肿瘤治疗；非原发性结肠癌。本研究已获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1检测方法

在患者入组后采集空腹外周肘静脉血5 ml置于肝素钠抗凝管内，在1 h内用TD5A自动脱盖离心机(长沙英泰仪器有限公司)以4 000 r/min的离心速度、10 cm的离心半径离心10～15 min，取上层血清，选择武汉莱瑞特公司提供的试剂盒及美国BectonDickinson公司生产的酶标仪，采用酶联免疫法测定血清MUC-1水平；选择上海康朗生物科技有限公司提供的试剂盒及配套设备，采用酶免疫点印迹化学发光法测定血清TK1水平；选择深圳华瑞同康生物技术有限公司提供的试剂盒及配套设备，采用化学发光免疫法测定血清CEA水平。上述检测步骤均严格按照试剂盒要求于6 h内完成。

1.2.2治疗方法

采用FOLFIRI方案进行化疗，静脉滴注180 mg/m2伊立替康(山西普德药业有限公司,国药准字H3278766)；静脉滴注400 mg/m2四氢叶酸钙(江苏恒瑞医药公司,国药准字H1618323)，2 h后静脉注射400 mg/m25-氟尿嘧啶(山西普德药业有限公司,国药准字H3278766)，46h内泵注2 400～3 000 mg/m25-氟尿嘧啶，每2周重复1次，治疗3个周期后全面复查并评价疗效。

1.3 评价指标

比较不同预后患者的相关资料，并分析血清MUC-1、TK1、CEA评估老年直肠癌患者预后不良风险的效能。在完成FOLFIRI化疗后，依据实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)评估患者预后改善情况，完全缓解，病灶完全消失，且维持4周；部分缓解，肿瘤最大径之和降低超过30%，且维持4周；疾病稳定，肿瘤最大径之和降低在30%以下或增加在25%以下；疾病进展，肿瘤最大径之和增加≥25%，或有1个或多个新病灶出现[4]；将完全缓解和部分缓解患者纳入预后良好组，将疾病稳定和疾病进展患者纳入预后不良组。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 预后情况

66例患者中完全缓解10例、部分缓解41例、疾病稳定10例、疾病进展5例。化疗后预后不良15例(22.73%)，预后良好51例(77.27%)。

2.2 不同预后患者的相关资料比较

预后不良患者的性别、年龄、肿瘤直径与预后良好患者比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；预后不良患者的血清MUC-1、TK1、CEA水平均高于预后良好患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3 血清MUC-1、TK1、CEA评估老年直肠癌患者预后不良风险的效能分析

将化疗前的血清MUC-1、TK1、CEA表达量作为检验变量，将化疗后预后情况作为状态变量(1=预后不良，0=预后良好)，绘制ROC曲线(图1)，结果显示，血清MUC-1、TK1、CEA单一检测及联合检测评估老年直肠癌患者预后不良风险的AUC分别为0.758、0.801、0.757、0.889，且以联合检测的预测价值最佳，依据ROC曲线得出血清MUC-1、TK1、CEA表达量的cut-off值分别为27.099 U/ml、4.062 pmol/L、15.698 μg/L，在该cut-off值下，取特异度、灵敏度，见表2。

表1 不同预后患者的相关资料比较

注：MUC-1为黏蛋白-1，TK1为胸苷激酶1，CEA为癌胚抗原图1 血清MUC-1、TK1、CEA单一检测及联合检测评估老年直肠癌患者预后不良风险的ROC曲线

表2 血清MUC-1、TK1、CEA评估老年直肠癌患者预后不良风险的效能分析

3 讨论

FOLFIRI化疗方案是中晚期直肠癌患者常用的治疗方法，能有效消灭肿瘤细胞，延长患者的生存时间，但仍有部分老年直肠癌患者在接受该化疗方案治疗后的预后效果不甚理想，因此，及早评估老年直肠癌患者的预后情况，筛选出预后不良的高危病例，对其实施针对性干预对提升综合疗效具有重要的意义。

目前，临床尚不明确直肠癌的发病机制，探讨诊断直肠癌灵敏度、特异度高的分子标志物一直是研究的热点。本研究结果显示，预后不良患者的血清MUC-1、TK1、CEA水平均高于预后良好患者，提示血清MUC-1、TK1、CEA可能与老年直肠癌患者的预后有一定的关系。经分析，其原因为，MUC-1属于上皮细胞分泌和合成的糖基化蛋白，可润滑并保护人体腔道黏膜，覆盖在肠道上皮细胞的表面，形成肠道黏液保护屏，当血清MUC-1出现异常升高后，会经由多条信号通道刺激细胞生长与增生，破坏肠道内环境稳定，诱导肿瘤细胞的生长和增殖，即使在实施化疗治疗后，也存在着较大的疾病进展风险；TK1是一种胸苷酸激酶，可将胸苷嘧啶核苷酸转化为单磷酸胸腺嘧啶，参与DNA合成，其是影响细胞增殖的重要物质，会在细胞增殖时水平逐渐上升，当细胞周期S到达峰值时，核分离代谢，此时TK1会进入血液循环中，进而诱发邻近细胞发生病理性改变，此外，TK1还能促进细胞增殖和分化，增强肿瘤浸润程度，增加肿瘤转移风险，因此，在化疗前血清TK1升高往往提示肿瘤细胞出现大量增殖，即使接受化疗也无法完全杀灭肿瘤细胞，增加了预后不良风险[5]；CEA广泛存在于直、结肠癌组织及胚胎肠黏膜上，经胃肠道代谢，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失或仅存留极微量，当细胞发生癌变时，会出现“返祖”现象，此类抗原可重新合成，其可表达于肿瘤细胞表面，可分泌到血液中，是诊断胃肠道肿瘤的重要标志物，水平越高提示血管壁、淋巴系统及周围神经侵犯和转移风险越大，经化疗后所取得的效果往往有限，预后不良风险较高[6]。本研究中的ROC曲线结果显示，血清MUC-1、TK1、CEA单一检测及联合检测评估老年直肠癌患者预后不良风险的价值均较高，且以联合检测的预测价值最佳，未来临床可通过早期监测患者血清MUC-1、TK1、CEA表达水平来预测老年直肠癌患者预后不良的风险。

综上所述，临床可将血清MUC-1、TK1、CEA作为评估老年直肠癌患者预后的有效指标，且以联合检测的评估价值最优。