不同双联抗血小板方案对PCI手术患者心肌血流灌注的影响比较

丁臻，吴炜，杨光耀

(亳州市人民医院，1.药学部；2.心血管内科三病区位，安徽 亳州 236800)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是心血管内科的常见危重症，起病急，以胸部闷痛和压榨感为主诉，舌下含服硝酸甘油不能缓解，心电图检查可见梗死部位相关导联出现ST段弓背向上抬高，或出现病理性Q波、OS波。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治疗STEMI的常用手段，疏通狭窄甚至堵塞的罪犯冠脉血管，改善血流灌注和减轻心肌缺血坏死，但仍存在术后灌注复流不佳的现象，是导致患者预后不良的主要原因。双联抗血小板是PCI围术期常用的抗血小板聚集方案，是预防PCI术后血栓形成的关键环节，《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》(2015年)[1]推荐阿司匹林联合氯吡格雷作为PCI围术期的基础治疗。替格瑞洛是新型抗血小板聚集药物，能有效抑制血小板活化与聚集，且口服后见效快，与氯吡格雷均广泛用于PCI围术期治疗。虽然近些年关于氯吡格雷和替格瑞洛的报道陆续增多，但多侧重于抗血小板聚集效果、出血风险和不良反应的比较，而系统性总结二者对PCI术后冠脉血流灌注和心功能的影响报道偏少。同时临床具体用药受医师的个人习惯偏好影响较大，药物选择存在差异[2-3]。此外，近些年STEMI患者有明显增多趋势，选择理想的抗血小板聚集药物对改善患者预后意义重大。本研究对108例STEMI患者进行临床资料分析，探讨替格瑞洛和氯吡格雷对PCI术后冠脉血流灌注和心功能的影响。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集2017年9月至2019年8月亳州市人民医院心血管内科收治的108例STEMI住院患者，对相关临床资料进行回顾分析。入选标准：(1)依据《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》(2015年)确诊STEMI；(2)发病至入院间隔时间<12 h，具备急诊PCI指征；(3)均成功接受PCI和住院规范治疗，PCI术后均通过门诊、电话等形式至少获得6个月随访，保留完整的临床资料。排除标准：(1)凝血功能异常、血液系统疾病、全身免疫性疾病、心肝肾等器质性病变；(2)既往颅内出血、消化道出血史或颅脑手术史；(3)出血倾向或活动性出血；(4)入院前4周使用过P2Y12受体抑制剂；(5)相关资料不全。根据接受的双联抗血小板聚集方案不用，将入选STEMI患者分为替格瑞洛组(n=57)和氯吡格雷组(n=51)。两组基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组STEMI患者基线资料比较

1.2 方法

所有STEMI患者由同组资深心血管医师完成冠脉造影和PCI，他汀类、硝酸酯类、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等常规药物治疗相同，积极监测血小板聚集率。替格瑞洛组PCI术前顿服阿司匹林(德国拜耳药业)300 mg负荷剂量和替格瑞洛片(阿斯利康制药有限公司)180 mg负荷剂量，PCI术后阿司匹林维持100 mg/次，1次/d，替格瑞洛片90 mg/d，2次/d，持续服用12个月。氯吡格雷组PCI术前顿服阿司匹林(德国拜耳药业)300 mg负荷剂量和氯吡格雷片(杭州赛诺菲制药)600 mg负荷剂量，PCI术后维持阿司匹林100 mg/次，1次/d，氯吡格雷片75 mg/次，1次/d，持续服用12个月。两组PCI术后肝素抗凝以及术后基础治疗等处理均相同，均通过门诊和电话等形式获得≥6个随访。

1.3 观察指标

(1)采用光密度比浊法检测受检血清样本PCI术前和术后不同时点血小板聚集率。(2)借助平板数字血管减影系统(荷兰，飞利浦，FD20型)对PCI术前和术后冠脉血流灌注情况进行心肌梗死溶栓(TIMI)分级(0～3级)，0～1级表示无复流或微量灌注，2级表示部分灌注，3级表示完全复流。(3)PCI术后动态检测肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes，CK-MB)水平，CK-MB试剂盒购自德国曼海姆罗氏诊断有限公司，重点记录CK-MB达峰时间。(4)PCI术后4周复查时行心脏超声(美国，GE公司，Vivid E9型)检查，记录左室射血分数(LVEF)和左室舒张末期内径(LVEDD)测量值。(5)统计截至PCI术后6个月随访期末的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率，如再发心梗、靶血管再次血运重建、支架内血栓、恶性心率失常、急性心衰和心源性死亡等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 PCI前后血小板聚集率监测比较

两组STEMI患者PCI术后血小板聚集率呈逐渐下降趋势(F替格瑞洛组=57.231，F氯吡格雷组=30.274，P<0.05)，替格瑞洛组术后2 h、1 d、3 d血小板聚集率均明显低于氯吡格雷组(P<0.05)，组间术前和术后1周比较，差异无统计学意义 (P>0.05)。见表2。

表2 两组PCI术前后血小板聚集率监测比较

2.2 PCI前后冠脉血流TIMI分级比较

替格瑞洛组PCI术后冠脉血流TIMI 3级比重高于氯吡格雷组(P<0.05)。见表3。

表3 两组PCI术前后冠脉血液TIMI分级比较[n(%)]

2.3 PCI术后CK-MB监测和心脏彩超检查比较

PCI术后CK-MB监测显示，替格瑞洛组术后8～20 h CK-MB水平均低于氯吡格雷组(P<0.05)，达峰时间(12.37±2.95)h，短于氯吡格雷组的(15.70±3.10)h，差异有统计学意义(t=5.717，P<0.05)；PCI术后4周心脏彩超检查显示，替格瑞洛组术后LVEF高于氯吡格雷组(P<0.05)，LVEDD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组PCI术后CK-MB水平和心脏彩超检查指标比较

2.4 PCI术后6个月MACCE发生率比较

两组PCI术后均有少量轻微出血，无严重大出血发生。两组PCI术后6个月MACCE发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1和表5。

表5 两组PCI术后6个月MACCE发生率比较[n(%)]

3 讨论

STEMI的救治原则是尽早疏通梗死罪犯血管，恢复冠脉血运和挽救濒死心肌，为避免PCI术后不良事件，PCI围术期需联合抗血小板聚集药物，可有效预防血栓形成，使得冠脉通畅。氯吡格雷联合阿司匹林是指南推荐的标准双联抗血小板聚集方案，基层医院应用尤为广泛。氯吡格雷作为传统血小板P2Y12受体抑制剂，可选择性抑制和阻断二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)与其血受体的结合，及继发ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物活化等途径，发挥抑制血小板聚集的作用，但氯吡格雷需经肝脏代谢和生物转化后发挥作用，存在见效慢、患者个体疗效差异大等不足，有一定缺血危险[4-5]。替格瑞洛作为新型血小板P2Y12受体抑制剂，在欧美地区率先使用，国内应用相对较晚。相关研究[6]表明，替格瑞洛抗血小板聚集效果优于氯吡格雷，且见效更快。本研究表明，替格瑞洛组术后2 h、1 d、3 d血小板聚集率均显著低于氯吡格雷组，也印证了替格瑞洛的临床优势。

STEMI患者冠状动脉斑块出血或破裂、血栓形成是导致冠状动脉血流灌注减少的主要原因，冠状动脉低灌注引起心肌缺血、血氧损伤，造成心室重构和心功能下降，心脏彩超提示LVEF<50%和LVEDD明显增加。PCI术后冠状动脉血流灌注恢复，不能减轻受损心肌的心功能，促进心肌逆向重构。本研究重点比较替格瑞洛和氯吡格雷对PCI术后冠脉血流灌注和心功能的影响，替格瑞洛组PCI术后TIMI 3级比重高于氯吡格雷组，与其他研究[7-8]报道一致。表明替格瑞洛对促进PCI术后冠脉血流灌注的效果优于氯吡格雷，确保冠脉血管通畅，原因与替格瑞洛的抗血小板聚集机制特点有关，减少PCI术后无复流或复流灌注不佳的现象发生，对促进心肌形态和功能恢复提供良好的血运条件。CK-MB作为重要的心肌损伤标志物，是临床诊断急性心肌梗死的最有价值酶学生化指标，特异性高，其诊断价值比心电图更为可靠。本研究显示，替格瑞洛组PCI术8～20 h血清CK-MB水平均低于氯吡格雷组，CK-MB达峰时间也更低，动态反映了两组STEMI患者PCI术后的心肌损伤变化特点。术后4周心脏彩超检查提示，替格瑞洛组LVEF明显高于氯吡格雷组，表明替格瑞洛对减轻PCI术后心肌损伤和改善心功能的显著优势，与Welsh等[9]研究结论吻合。本研究两组LVEDD比较无明显差异，提示替格瑞洛和氯吡格雷对STEMI患者PCI术后心室重构的近期影响可能无明显差异，与Sabbah等[10]报道结论存在差异，原因可能与二者研究样本量和患者个体差异有关。此外PCI术后是否接受有效运动康复训练，也对心室结构的恢复效果产生影响[11]。

STEMI患者老年人比重较高，机体凝血抗凝机制紊乱，合并基础疾病多，不同抗血小板聚集药物是否增加出血和MACCE风险值得研究[12]。本研究比较两组6个月随访结果，发现均以牙龈出血、鼻部出血、皮下瘀斑等轻微出血多见，均未出现严重大出血，安全性较高。本研究显示，替格瑞洛组PCI术后6个月MACCE发生率8.77%，低于氯吡格雷组17.65%，但组间并无明显差异，与张香玲等[13]、Holm等[14]报道吻合。报道[15]指出年龄、血脂水平、术前降脂治疗和术后康复训练与MACCE发生紧密相关，此外PCI术后治疗依从性和生活习惯等也与MACCE有内在关联。

综上，与氯吡格雷比较，替格瑞洛能明显改善STEMI患者PCI术后冠脉血流灌注，减轻心肌损伤和促进心功能恢复，可为STEMI患者PCI围术期抗血小板聚集合理用药提供可靠的医学循证依据。本研究系回顾性分析，仅统计了PCI术后6个月的相关资料，随访时间较短，对研究结论难免造成一定偏倚，但结合目前STEM I的流行病学和临床治疗现状，后续会在本研究基础上做进一步深入探究。