肾移植术后高尿酸血症应用非布司他和别嘌醇的有效性与安全性

徐君君，曾彩芳

(广州医科大学附属第二医院药学部，广东 广州 511447)

尿酸生成过多或者排泄减少可导致血清尿酸(serum uric acid，SUA)浓度升高称为高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)。随着我国人民生活水平的提高和生活方式的改变，HUA的发病率呈逐年上升趋势，已经成为我国重要的公共卫生问题，在普通人群中HUA的发生率为10%～15%，肾移植受者中的发生率较普通人群明显升高，占受者的40%～60%，是肾移植术后常见的代谢性疾病之一。肾移植术后HUA的发病因素包括肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)低下、既存的HUA、使用钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)或利尿药、男性、糖尿病、高钙血症以及肥胖等[1]。肾移植术后痛风的发病率约占2%～13%，可导致疼痛、毁坏性关节病变、肾功能损伤等。这类患者伴发的痛风和其他原因引起的痛风比较，病情复杂，治疗相对困难。若处理不当，将会影响肾移植患者的人肾存活率[2]。

本次研究将对肾移植术后发生高尿酸血症患者的用药进行回顾性分析，对非布司他与别嘌醇在肾移植术后发生高尿酸血症治疗中降尿酸的有效性进行观察比较，并通搜索文献资料探讨非布司他与别嘌醇的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月至2019年12月期间在广州医科大学附属第二医院番禺院区收治且进行肾移植手术，随后对术后出院并于门诊复查发生高尿酸血症的患者共60例进行研究，在治疗研究前提下自愿参与，根据患者所使用降尿酸药物的不同，分成两组：非布司他组(用量：40 mg，qd)：共30例；别嘌醇组(用量：250 mg，qd)：共30例。非布司他组年龄23～64岁，平均年龄(43.63±11.35) 岁，男女比例19∶11。别嘌醇组年龄21～66岁，平均年龄 (41.73±9.88) 岁，男女比例19∶11。两组患者在年龄、性别等分析在统计学上无显著差异(P>0.05)，因此观察指标具有较高的可比性。

1.2 研究方法 依据《中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范(2019版)》[3]，高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的生物学定义是指无论性别和年龄，血清尿酸(serum uric acid，SUA)超过420 μmol·L-1；流行病学定义是指SUA 超过正常参考值的上限，男性血尿酸参考值上限为420 μmol·L-1，女性上限为360 μmol·L-1。

同时使用PubMed、万方、中国知网等数据库搜索非布司他和别嘌醇的不良反应的相关文献资料并做粗略的总结叙述。

1.3 统计学方法 收集数据均采用SPSS 21.0统计学软包完成分析处理。对两组的血清尿酸水平进行成组t检验，若组间P<0.05则表示两组数据之间存在显著差异，具有统计学意义。

2 结果

根据Levene′s Test for Equality of Variances的F=0.370，P=0.545>0.05，方差齐，进行成组t检验得出以下结果：非布司他组与别嘌醇组进行治疗前，P=0.628>0.05，因此两组患者血尿酸水平无显著差异；研究治疗后，P=0.001<0.05，两组患者尿酸水平差异具有统计学意义，具体见表1。

表1 两组患者血尿酸值比较

3 讨论

3.1 结果分析 根据上述的回顾性统计学分析结果看，非布司他在临床常用使用剂量下对肾移植术后发生高尿酸血症的患者其降尿酸水平比别嘌醇好。

肾移植术后高尿酸血症发生率较普通人群高，在进行生活指导及降尿酸药物治疗的同时建议将血尿酸值长期控制在360 μmol·L-1以下。在用药方面除了避免使用肾毒性药物外，还应避免使用升高血尿酸的药物，同时必须考虑术后免疫抑制剂的使用情况、移植肾的功能状况和其他临床相关指标以改善肾移植术后生活质量、提高移植肾长期存活率[3-4]。

3.2 应用非布司他的注意事项 非布司他(非布索坦)是一种新型抑制尿酸生成的药物，根据其说明书，常见的不良反应有肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹等。根据Jordan等[5]的研究表明非布司他的严重副作用的发生率远低于轻度副作用，不良反应的发生率在剂量为120 mg以下时较低，只有在剂量为120 mg以上才会增加，且副作用不随年龄增长而增加，在肾功能受损的患者中，每天高达120 mg的使用剂量其不良事件没有增加，但建议其剂量维持在80 mg·d-1。非布司他治疗别嘌醇不耐受的患者，其皮肤反应(皮疹、瘙痒)的风险高出3.6倍，对此出现的不良反应应该特别注意及时停药与就医。同时根据大量外文与国内文献[6-9]的搜索结果显示非布司他耐受性良好。别嘌醇和非布司他在副作用发生方面的风险分布没有重大差异。然而，与别嘌醇相比，非布司他治疗痛风患者的心血管死亡风险更高，而总死亡率相似。这也与非布司他的说明书印有的FDA黑框警告的内容相符。其安全警示语：痛风药物非布司他(Febuxostat)可能增加患者死亡风险只有在患者对别嘌醇(Allopurino)治疗无反应或无法承受时，医疗人员才可考虑有保留使用非布司他。

3.3 应用别嘌醇的注意事项 别嘌醇作为治疗高尿酸血症的一种老药，其说明书的不良反应主要是胃肠道反应、皮疹、罕见有白细胞减少、血小板减少、贫血、骨髓抑制，主要发生在肾功能不全患者中。根据Yeo[10]的研究，别嘌醇是与Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症相关的最常见药物，几项研究已证实人类白细胞抗原HLA-B5801基因与Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的发生密切相关。而HLA-B5801等位基因频率在东南亚人群中最高，别嘌醇过敏发生率增高，因此针对一些对别嘌醇过敏或拥有HLA-B5801基因的患者应避免使用别嘌醇，改用非布司他或其他降尿酸药物。此外，在使用别嘌醇时，应避免与环孢素合用，因前者使后者血药浓度升高。根据中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)[4]，关于别嘌醇的使用剂量，应从低剂量开始应用，初始剂量为100 mg·d-1，逐渐增量，并应根据肾小球滤过率(eGFR)来调整其剂量。

3.4 局限性 本研究存在一定的局限性。首先，由于我院移植科于2018年后搬迁至我院区，因此回顾性分析的病例数较少；其次是本文仅通过对文献进行搜索整理以此进行安全性分析，并无相应数据，其中针对非布司他的安全性相应的文献资料也较少；再次，部分患者的资料不完善，跟踪随访记录不完整；还有，非布司他和别嘌醇均为抑制尿酸生成的药物，临床上常用的降尿酸药物有促尿酸排泄的药物(如苯溴马隆)、新型降尿酸药物(如托匹司他)、其他具有降尿酸作用的药物(如氯沙坦、达格列净)。这些药物均可作为非布司他和别嘌醇的替代药物，也可以作为合用药物，其中要根据患者的临床指标、耐受程度等来做选择。对于肾移植术后发生高尿酸血症患者的药物选择除了要观察临床指标外，还要根据患者服用的免疫抑制剂和其他药物的使用情况选择对应药物。下一步我们将增加记录相应数据如记录相应不良反应数据和肾功能指标、患者使用免疫抑制剂和其他药物的记录等资料，进一步分析服用非布司他与别嘌醇等降尿酸药物的有效性和安全性。

综上，肾移植术后高尿酸血症患者，应用非布司他组的尿酸水平控制优于别嘌醇组。同时根据搜索文献的数据来看，非布司他耐受性良好，对别嘌醇耐受的患者是一个相对安全的替代药物。针对肾移植术后发生高尿酸血症的患者应用非布司他或其他降尿酸药物是应密切监测相关临床指标和其不良反应。