以病机证素为纲探讨特发性肺纤维化诊疗新思路*

桂吟哲，王至婉，李婷婷，李素云

河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州450000

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明的慢性进展性纤维化肺疾病［1］，临床主要表现为进行性呼吸困难和刺激性干咳。IPF的发病率和病死率逐年上升，确诊后IPF患者5年生存率只有20%［2］，故被称为“类癌症疾病”。IPF属中医“肺痹、肺痿”范畴，根据目前的文献调研，对于IPF病机认识角度仍较为局限，停滞于发病某一特定的环节，缺乏动态宏观的视野，直接影响了对该病的治疗效果。本研究基于病机证素理论，以病机演变为切入点，采用流行病学调查的方法，收集IPF患者40例开展研究，探讨IPF病机证素的分布、组合、演变规律，以期为临床诊疗提供新思路。

1 临床资料

1.1 一般资料纳入2017年6月至2018年12月于河南中医药大学第一附属医院就诊的IPF患者40例，其中男22例，女18例，男女比例1.2∶1。年龄33～84（63.25±10.10）岁，病程1～96个月，

1.2 病例纳入标准①符合2002年美国胸科学会和欧洲呼吸学会（ATS／ERS）联合共识，无外科肺活检资料IPF诊断标准；②年龄16～80岁；③签署知情同意书。

1.3 病例排除标准①伴发其他影响生存质量的严重疾病（如急性心肌梗死、急性脑血管意外、肿瘤、艾滋病等）；②精神病患者，或其他不能配合研究人员进行中医信息采集者；③妊娠及哺乳期妇女。

2 方法

2.1 量表制定参照《中药新药临床研究指导原则》《中医内科学》及专家意见制定IPF病机证素临床辨识标准，根据IPF临床表现结合病机证素，收集四诊信息，制定《特发性肺纤维化病机演变规律临床调查表》。

2.2 信息时点采集分别于急性发作期、慢性持续期、临床缓解期各采集1次。

2.3 观察指标及评分标准3个不同时间点的病机要素构成比，病机要素与中医证候总积分、mMRC评分及胸部高分辨CT结果之间的关系。

mMRC分级为改良英国MRC呼吸困难指数，0级：仅在费力运动时出现呼吸困难；1级：平地快步行走或步行爬小坡时出现气短；2级：由于气短，平地行走时比同龄人慢或者需要停下来休息；3级：在平地行走100米左右或数分钟后需要停下来喘气；4级：因严重呼吸困难以至于不能离开家，或在穿衣服／脱衣服时出现呼吸困难。

胸部高分辨CT评分标准［3］包括：①严重程度评分：磨玻璃影1分，胸膜边缘不规则2分；肺间隔和胸膜下条索片状影3分；蜂窝样变4分；胸膜下囊泡5分；②范围评分：1～3肺段1分；4～9肺段2分；＞9肺段3分。总评分为严重程度评分、范围评分之和。

2.4 统计学方法采用SPSS 19.0软件进行数据处理，临床一般资料、定量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布，以最大值、最小值、中位数表示；定性资料使用频数构成比表达，两个样本率及多个样本率比较采用χ2检验，相关性用Spearman等级相关统计分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 病机证素与病程的关系病程≤1年，排在前3位的病机证素为：痰（35%）、湿（32.5%）、瘀（27.5%）；1年＜病程≤5年，排在前3位的病机证素为：痰（32.5%）、气虚（27.5%）、湿（27.5%）、瘀（25%）；病程＞5年，排在前3位的病机证素为：气虚（25%）、瘀（25%）、痰（17.5%）、湿（15%）、阳虚（15%）。见表1。

表1 病机证素与病程关系 例（%）

3.2 各时点总体病机证素由高到低排序情况急性加重期：痰＞瘀＞湿＞气虚＞风热＞血虚＞寒＞阴虚＞阳虚；慢性持续期：气虚＞瘀＞湿＞痰＞阳虚＞热＞阴虚＝风寒＞血虚；临床缓解期：瘀＞气虚＞阳虚＞湿＞寒＞阴虚＞痰＞血虚＞风热。见表2。

3.3 各时点病机证素两两组合情况急性加重期：痰＆湿＞气虚＆瘀＝痰＆瘀＞气虚＆痰＞湿＆瘀＞气虚＆湿＞风＆痰＞风＆气虚＝风＆湿＝痰＆热；慢性持续期：瘀＆气虚＞湿＆气虚＞湿＆瘀＝阳虚＆瘀＞痰＆气虚＝痰＆湿＞阳虚＆气虚；临床缓解期：瘀＆气虚＞瘀＆阳虚＞气虚＆阳虚＞湿＆瘀＞湿＆气虚＝寒＆阳虚＞寒＆气虚。见图1、图2、图3。

表2 各时点总体病机证素分布情况 例（%）

图1 急性加重期证素两两组合

3.4 各时点病机证素与证候总分、mMRC、胸部CT评分的关系急性加重期，痰和中医证候总积分呈正相关，瘀和mMRC呼吸困难分级呈正相关，痰、瘀、气虚和胸部高分辨CT结果呈正相关，且差异均有统计学意义（P＜0.05）；慢性持续期，风、寒、阳虚和中医证候总积分呈正相关，且差异有统计学意义（P＜0.05）；临床缓解期，寒、气虚和中医证候总积分呈正相关，瘀、阳虚和mMRC呼吸困难分级呈正相关，且差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3、表4、表5。

图2 慢性持续期证素两两组合情况

图3 临床缓解期证素两两组合

表3 急性加重期各证素与证候总分、mMRC、胸部CT评分的关系

表4 慢性持续期各证素与证候总分、mMRC、胸部CT评分的关系

表5 临床缓解期各证素与证候总分、mMRC、胸部CT评分的关系

4 讨论

特发性肺纤维化属中医“肺痹、肺痿”范畴，近年来，随着循证医学的发展，中医对IPF在诊断标准化、证候规范化方面做了大量尝试并取得一定突破，而证的本质是辨中医病因病机，即所谓“审证求机”“审证求因”，辨证首先要辨病机之要素。因此中医理论研究目前不能停留在“证”上，研究工作要从证的规范化引向病机这一本源的规范化。把握病机是提高中医临床疗效的关键，病机作为中医学理论的灵魂，是中医传承、创新、发展的突破口［4］。

本研究提示IPF病机复杂多变，胶合为患，初起痰、湿、瘀多见，随着病程的延长发生气虚、阳虚比例逐渐增多。张仲景《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》记载：“肺中虚冷，阳不化气行水，肺失濡养代谢，发为肺痿。”吴洪波等［5］认为肺痹为病之初，肺痿为肺痹之渐，同时以中医象思维比类，IPF磨玻璃样及网格样影像学表现似于北方入冬后玻璃上的冰花，并结合IPF临床表现总结出阳虚在疾病发展过程中起重要作用。

IPF急性加重期痰、瘀、湿占比例最高，慢性持续期则为气虚、瘀、湿、痰，到了临床缓解期则为瘀、气虚、阳虚、湿。由此可见，瘀、痰、湿在IPF疾病进展过程中扮演了重要角色，是本病的核心病机。“肺痹”与“肺痿”皆为肺络瘀阻所致，肺为华盖，水之上源，主气司呼吸，无论外邪伤肺还是内损肺气，肺宣降功能失常，聚湿生痰，阻滞气机，滞久成瘀，痰是瘀的初期阶段，瘀是痰湿的进一步发展，湿痰瘀互结致病情缠绵难愈，而瘀则贯穿疾病发展始终。张锡纯《医学衷中参西录》中记载：“肺胞之体，原玲珑通彻者也。有时肺脏有所损伤，其微丝血管及肺胞涵津液之处，其气化皆湮瘀凝滞，致肺失其玲珑之体，即有碍于合辟之机，呼吸即不能自如矣。”也说明呼吸困难的原因为肺络瘀阻。本次研究结果也表明无论在IPF急性加重期还是临床缓解期，瘀和mMRC呼吸困难分级呈正相关，且差异均有统计学意义（P＜0.05）。这与姜良铎等［6］提出瘀血痰浊为IPF的基本病理产物，痰瘀深伏凝结、肺络痹阻为IPF发病的关键相一致。薛鸿浩等［7］以化瘀通络为法的化纤煎冻干粉溶液对TGF-β1诱导人胚肺成纤维细胞进行研究，结果发现与模型对照组比较，化纤煎低、中、高剂量组α-SMA mRNA、I型胶原mRNA、Ⅲ型胶原mRNA、TNF-αmRNA和NF-κB p65 mRNA表达均下降。任培中等［8］发现具有通络化痰、活血祛瘀之功效的通肺络补宗气方能够调节MMP9／TIMP1失衡，减少FN、Co1Ⅳ的过度沉积，进而改善大鼠肺功能，抑制大鼠肺纤维化的发生发展。

IPF急性加重期，肺气亏虚，通调水道功能失司，水湿痰饮同源异流，气虚无力推动血行成瘀，痰瘀互结，痹阻肺络。此期胸部CT在原来普通型间质性肺炎型改变背景上双肺新出现磨玻璃影和（或）实变影［9］，组织病理学上表现为间质性肺炎与弥漫性肺损伤混合存在，有明显的成纤维细胞灶，纤维组织增生伴胶原化，炎症细胞浸润，肺泡腔内见透明膜样物质形成，也可以出现机化性肺炎。而本次研究结果病机证素痰、瘀、气虚和胸部CT结果呈正相关，且差异均有统计学意义（P＜0.05），与之相呼应。综上所述，瘀是贯穿于IPF始终的一个病机证素，提示在临床治疗中使用化瘀通络及虫类药物的重要性。病机理论是临床各疾病产生的根本动力因素，故也是最核心的环节。在当前证候的标准化、客观化研究难以取得进展之时，以病机为核心、以病机证素为单元，进行辨证论治新思路新方法的研究，有助于打破证候研究的瓶颈，避免陷入僵化的固定分型，同时能够反映病情的动态变化性、复杂多样性，为IPF的诊疗提供新思路，进一步提高应对难治疾病的临床能力。