新生儿低血糖脑损伤高危因素分析

阳一平，蔡娇，王榜珍，陈晓霞，赵珣，陈茂琼

新生儿低血糖脑病是新生儿常见的代谢性疾病，多无明显临床表现，易发生持续低血糖，若不及时治疗，可导致不可逆性脑损伤[1]。因此，临床早期发现、及时干预至关重要。有Meta分析显示，新生儿低血糖脑损伤同时受多种因素的影响，但结果尚存差异；而对低血糖脑损伤患儿出院后的随访缺乏临床资料[2]。本研究旨在探讨新生儿低血糖脑损伤发生的高危因素及预后，以期采取防治措施降低新生儿低血糖脑损伤的发生率，改善预后。现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象及分组

回顾性分析2015年1月至2018年12月贵州医科大学附属医院新生儿科收治的235例新生儿低血糖患儿的临床资料。根据是否发生脑损伤分组：脑损伤组24例，无脑损伤组211例。纳入标准：不论日龄，全血血糖<2.2 mmol/L。排除标准：剔除合并重度窒息、颅内出血、颅内感染、先天性脑发育不良、染色体疾病、遗传代谢性疾病所致神经损害及未参与随访的病例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集

性别、胎龄、出生时体重、分娩方式、首次喂养时间、低血糖发生日龄、最低血糖值、低血糖持续时间、低血糖症状、最高输糖速度、母亲妊娠合并症(妊娠期高血压、妊娠期糖尿病)、新生儿基础疾病(高胰岛素血症、败血症、肺炎、早产儿、小于胎龄儿、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿ABO 血型不合溶血病)，新生儿头颅MRI检查结果，低血糖脑损伤患儿6、12、24月龄Gesell发育量表值。

1.2.2 血糖监测方法

新生儿入院后即采用SureStep稳步型血糖仪监测血糖浓度，若血糖值≤2.6 mmol/L,则行股静脉采血3～5 mL进行全血糖浓度监测，血糖值<2.2 mmol/L即诊断为低血糖。血糖不稳定者每0.5～2 h监测1次直到连续2次血糖正常，记录血糖最低值、低血糖持续时间。

1.2.3 低血糖脑损伤判定标准

①诊断低血糖；②低血糖时或低血糖纠正一段时间后出现神经系统功能障碍；③头颅影像学检查提示有脑结构改变；④除外缺氧缺血性脑病(hyoxie-ischemic encephalopathy，HIE)、颅内感染、颅内出血、脑发育异常、先天遗传代谢性疾病等所致的脑损伤。

1.2.4 预后评价方法

低血糖脑损伤患儿出院后随访至2岁，于患儿6、12、24月龄时采用Gesell发育量表评价患儿智力、运动和行为，其包括适应性、大运动、精细运动、语言及社交五个轮区。各项发育商(DQ)=发育年龄/实际年龄×100；评判标准：五个轮区DQ>85分为正常；85～75分为边缘性；<75分有神经系统异常。DQ>85分表示预后良好，DQ≤85分或死亡为预后不良。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 低血糖患儿的基本情况比较

235例低血糖患儿中，男性比例为55.7%。低体重儿比例为64.3%，早产儿占65.1%。结果详见表1。

表1 235例患儿的基本情况比较

2.2 低血糖脑损伤组与无脑损伤组基本情况比较

235例低血糖患儿中24例发生脑损伤，发生率为10.2%(24/235)，脑损伤组男性比例、足月儿比例、正常出生体重儿比例较无脑损伤组高，差异有统计学意义(P<0.05)，两组SGA比例、分娩方式比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果详见表2。24例低血糖脑损伤患儿基础疾病依次为高胰岛素血症9例(先天性高胰岛素血症7例，糖尿病母亲婴儿2例),感染8例(败血症4例，肺炎4例)，早产儿3例，小于胎龄儿2例，新生儿呼吸窘迫综合征1例，新生儿ABO 血型不合溶血病1例。

表2 脑损伤组和无脑损伤组患儿基本情况比较[例(%)]

2.3 脑损伤组与无脑损伤组患儿母孕期及新生儿期疾病情况比较

脑损伤组与无脑损伤组患儿母亲妊娠期高血压(HDCP)、妊娠期糖尿病(GDM)比例及新生儿合并感染比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)；脑损伤组患儿先天性高胰岛素血症(CHI)比例高于无脑损伤组，差异有统计学意义(P<0.05)。结果详见表3。

表3 脑损伤组与无脑损伤组患儿母孕期及新生儿期疾病情况比较[例(%)]

2.4 脑损伤组与无脑损伤组患儿血糖资料比较

脑损伤组首次喂养时间较无脑损伤组延迟，低血糖出现日龄晚于无脑损伤组，最低血糖值较无脑损伤组低，最高输糖速度较无脑损伤组高，低血糖持续时间较无脑损伤组长，差异有统计学意义(P<0.05)。结果详见表4。

表4 脑损伤组与无脑损伤组患儿血糖资料的比较

2.5 低血糖脑损伤的多因素Logistic分析

将有无脑损伤作为因变量,选取首次喂养时间>24 h、最低血糖值<1.5 mmol/L、低血糖持续时间>72 h作为自变量进行回归分析,结果：首次喂养时间、最低血糖值、低血糖持续时间是低血糖脑病发生的危险因素(P<0.05)。结果详见表5。

表5 低血糖脑损伤发生的Logistic回归分析

2.6 24例低血糖脑损伤患儿的神经系统随访情况比较

出院后随访至2岁，24例低血糖脑损伤患儿中有4例于3月龄时因先天性高胰岛素血症治疗无效死亡。6月龄时行Gesell发育量表检查20例，随访率为83.3%，五个轮区DQ>85分5例(5/20，25.0%)；12月龄时行Gesell发育量表检查18例，2例失访，随访率为75.0%，五个轮区DQ>85分8例(8/18，44.4%)；24月龄时行Gesell发育量表检查18例，随访率为75.0%，五个轮区DQ>85分8例(8/18，44.4%)。

2.7 影响低血糖脑损伤预后的因素分析

24例低血糖脑损伤患儿中，2例6月龄后失访无法明确预后。随访至2岁，根据Gesell发育量表，8例预后良好，14例预后不良(4例死亡，10例遗留神经系统后遗症)。比较两组影响预后的因素：两组首次喂养时间、低血糖值、合并高胰岛素血症比例比较差异无统计学意义(P>0.05)；低血糖持续时间≥72 h在预后不良组比例高于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)。结果详见表6。

表6 影响低血糖脑损伤的预后因素比较[例(%)]

3 讨论

新生儿糖原储备少，出生后24～48 h内，从宫内到宫外环境变化，约为母体血糖值的70%～80 %，新生儿期血糖调节功能较差，容易发生低血糖[3-4]。早产儿、LBWI其糖原储备不足，因自身原因喂养延迟，易发生低血糖。这些婴儿多患病率高，如感染、早产等，开奶时间延迟，喂养不耐受，耗糖过多，导致低血糖症发生率增高。本研究中，新生儿低血糖发生率男婴略高于女婴(1.26∶1)，多为早产儿、低出生体重儿及剖宫产患儿居多，与金叶在新生儿低血糖的临床特点及危险因素分析的研究中的结论相符[5]。剖宫产孕妇术前需长时间禁食，使胎儿几乎无法从母体获取葡萄糖，因此，剖宫产患儿更容易发生低血糖[6-7]。

新生儿低血糖脑损伤通常由多种危险因素所致，常见的危险因素有早产儿、SGA、开奶时间延迟、剖宫产、糖尿病及妊高症母亲婴儿，另外缺氧、感染、病理性黄疸、高胰岛素血症等可加剧低血糖脑损伤。与足月儿相比，早产儿脑发育尚不成熟，其糖原储存少但对糖需求量大，更易出现低血糖脑损伤，而出生体重低可进一步加重低血糖，从而引起脑损伤[8-9]。但有研究报道低血糖性脑损伤更易罹患于足月儿[10]。本研究中脑损伤患儿多为足月、NBWI，其原因可能是：①早产儿脑细胞发育不成熟，对能量需求相对足月儿低，且利用率高，故比足月儿更耐受低血糖[11]；②对于无高危因素的足月儿，而其血糖监测往往晚于早产儿，血糖监测时间点亦不规则，容易被忽视，易出现血糖持续性减低及严重低血糖；这与朱付丽等[12]的研究结论一致。故常规对新生儿进行血糖监测，及时发现并纠正低血糖，对降低脑损伤的发生具有重要意义。目前无相关文献报道低血糖脑损伤的发生与性别有相关性，但本研究脑损伤患儿中男婴比例明显高于女婴(3.8∶1)，可能与Y染色体较X染色体脆弱有关。

本研究中新生儿低血糖脑损伤病因以高胰岛素血症多见，脑损伤患儿中近50%为先天性高胰岛素血症，其次为感染；合并高胰岛素血症是低血糖脑损伤发生的高危因素。既往研究显示，母亲患有妊娠期糖尿病的患儿，易发生高胰岛素血症，新生儿出生后胰岛素高水平状态持续存在，胰高血糖素分泌减少，肝糖原分解作用较低，糖异生功能不完善，引起低血糖发生率增高，导致脑损伤[6,13-14]。且高胰岛素血症不仅引起低血糖，还可抑制体内酮体的产生，使得脑组织也得不到酮体等非葡萄糖供能物质的代偿，故高胰岛素血症易导致持续性低血糖，引起脑损伤。另外，先天性高胰岛素血症多为足月儿、巨大儿，故胎龄和出生体重偏大，在临床上遇见足月儿、巨大儿反复持续性低血糖，需考虑低血糖脑损伤，积极针对性地采取防止措施，减少低血糖持续时间，降低脑损伤发生率。持续或严重低血糖可引起脑损伤，血糖值及低血糖持续时间与脑损伤发生率呈负相关，血糖值越低、低血糖持续时间越长，脑损伤发生率越高[15-17]。本研究中低血糖脑损伤Logistic分析显示：首次喂养时间晚、血糖水平低、持续时间长是低血糖脑损伤的高危因素。因此早期监测血糖、及时处理低血糖、早期喂养对预防低血糖脑损伤有重要作用。本研究结果未发现SGA、剖宫产会加重低血糖脑损伤，考虑可能原因与SGA及剖宫产娩出患儿多为高危新生儿，临床医生对血糖密切监测、及时处理有关。

国外研究文献显示，新生儿低血糖导致的急慢性神经系统功能障碍通常不表现为严重的脑性瘫痪，而是以运动发育异常、视觉损害、学习和行为困难、小头畸形及远期癫痫发作等为主[18]。Per等[19]对有新生儿低血糖病史的60例患者进行磁共振成像平扫和临床资料回顾性分析，发现血糖<2.2 mmol/L时神经系统后遗症更为严重，头颅磁共振成像评估中也观察到相同结果。临床上以血糖低于2.6 mmol/L作为临床干预的临界值。目前认为，单纯的一过性新生儿低血糖一般不会引起严重脑损伤，而持续或反复低血糖会造成严重后果。Alkalay等[20]统计发现一过性低血糖引起的脑损伤患儿早期影像学上表现为脑水肿，后期随访无神经系统功能障碍；而低血糖持续时间较长的患儿影像学显示脑损伤严重，后期遗留有神经系统后遗症。本研究通过Gesell发育量表评价低血糖脑损伤患儿预后，发现低血糖时间超过72 h的脑损伤患儿预后情况更差，显示低血糖持续时间是影响低血糖脑损伤预后的主要因素。

综上所述，低血糖脑损伤预后欠佳，影响低血糖脑损伤发生及预后的因素复杂，故预防低血糖是根本。低血糖的发生需于产前、产程中、分娩时和新生儿早期四个阶段预防。产前，控制孕妇血糖水平，防止感染及早产，因此，正规的产前检查可以实现产前低血糖的预防；围产期缺氧可影响血糖代谢，产程中主要预防缺氧发生；出生后预防尤其重要，所有新生儿出生后48 h内须密切监测血糖，出生后注意维持体温、尽早开奶，出生后半小时内开奶，当血糖水平在2.6 mmol/L或以下时立即处理，同时查明低血糖原因，对因治疗；对发生低血糖脑损伤患儿，需规律随访，发现异常时尽早康复治疗。