评估 FeNO 和 CaNO 对 6～12 岁咳嗽变异性哮喘（CVA）儿童的临床价值

王健，严争，林福忠，危夷，陈俊，邱少峰

福建医科大学附属福州市第一医院儿科，福建福州 350009

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma, CVA）是以咳嗽为其仅有或主要症状，通常无喘息或气紧，胸闷等临床症状的一种特殊型哮喘[1]。 因易和其他疾病混淆而被误诊或漏诊， 所以加强该疾病的诊断及治疗显得极为重要。 目前，气道炎症是临床CVA 关注的重点，而呼出气一氧化氮（FeNO）是目前研究的热点，其具有定量、安全，简便，易操作等特点，被广泛应用[2-4]。 但是，FeNO作为大气道炎症标志物，无法反映小气道炎症的水平，而部分CVA 患者尤其是难治性CVA 患者常合并有小气道炎症，而肺泡一氧化氮CaNO 作为小气道炎症的标志物。 因此， 该研究方便选取 2017 年 10 月—2019 年10 月在该院确诊为CVA 患儿197 例及50 名健康儿童作为研究对象， 旨在结合大小气道呼出气一氧化氮测定技术， 探讨大小气道炎症分型在CVA 患者的诊疗中的意义。 现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

方便选取在该院确诊为CVA 患儿197 例及50 名健康儿童作为研究对象，年龄在6～12 岁。 通过对健康儿童和CVA 的患儿进行呼出气NO 测定， 并根据健康对照组的大气道NO（FeNO）浓度和小气道NO（CaNO）浓度检测上限为切点，将CVA 患者分为4 组，分别为组I(FeNO 正常+CaNO 正常)， 组 II (FeNO 升高+CaNO 正常)，组 III(FeNO 升高+CaNO 升高)，和组 IV(FeNO 正常+CaNO 升高)。 纳入标准参考 CVA 诊断标准[4-5]，且患儿有较好的依从性，可以配合检查。 排除标准:有其他慢性呼吸性疾病史或一个月内有呼吸道感染； 无法配合相关检查或者他们接受了少于8 周的ICS 治疗。 50名对照组为同期在儿科体检健康儿童，仅进行FeNO 及CaNO 浓度检测。 该研究已通过医院医学伦理委员会审核，患儿及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2 检测方法

①FeNO 和CaNO 检测: 通过一氧化氮分析仪对FeNO 和CaNO 进行浓度检测，测定程序符合美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）标准[6]，设置 FeNO 流速为50 mL/s,CaNO 流速为200 mL/s。②肺功能检测:通过肺功能仪，参照2014 年《儿童肺功能检测及评估专家共识》标准[7]，检测第1 秒用力呼气容积，用力肺活量， 用力呼气峰流速及最大呼气中期流量各占预计值的百分比，即FEV%，FVC%，PEF%和MMFE%。 ③荧光酶免法: 采用美国赛默飞Phadia 250 全自动荧光酶免分析仪，和赛默飞检测试剂盒。 固相反应杯内表面纤维素中结合有不同的变应原，患者标本加到反应杯后，若其中含有对某种变应原的抗体， 则与纤维素上的变应原结合；再加入酶标抗体，最后加入荧光底物，酶催化底物分解，稀释放出荧光物质，产生荧光。 严格按说明书操作及结果判读。

1.3 统计方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行分析。 计数资料以χ2检验，符合正态分布的计量资料以（）表示，进行方差分析； 偏正态分布的计量资料用中位数M(P25，P75)表示，多组间比较采用 Kruskal-Wallis H 表示。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FeNO 和 CaNO 检测

健康对照组的大气道NO（FeNO）和小气道NO（CaNO）呼出气 NO 水平分别为 6.3～20 ppb 和 0.8～2.9 ppb，四舍五入，保守估计上限阈值，即设置FeNO 为20 ppb 和CaNO 为 3 ppb 为切点。 将 197 例 CVA 患儿根据 FeNO和CANO 浓度水平分为4 种不同类型的4 组， 分别定义为组 I(FeNO 正常+CaNO 正常)79 例，组 II(FeNO 升高+CaNO 正常)73 例，组 III(FeNO 升高+CaNO 升高)27例和组 IV(FeNO 正常+CaNO 升高)18 例。

2.2 一般情况、ACT 及过敏性比较

各组患儿的年龄，性别，BMI 值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；各组哮喘控制测试评分(ACT)，组 III 最低，且组IV 的评分显著低于组II 和组I，差异有统计学意义（P＜0.001），说明哮喘的控制不良与 CaNO 相关，与FeNO 影响无关； 各组荧光酶免法阳性率差异显著，其中以组II 阳性率最高，组IV 最低，组II 高于组I 与组IV，差异有统计学意义（P＜0.001），说明过敏性反应与FeNO 升高有关，而与CaNO 影响无关。 见表1。

2.3 各组肺功能、发病率和FeNO 及ICS 治疗比较

4 组患儿的肺功能指标比较， 差异无统计学意义（P＞0.05），说明患儿呼出气 FeNO 和 CaNO 与肺功能无相关性；ICS 治疗，组III 最低，其中组II 接受治疗率明显低于组 I 和组IV，差异有统计学意义（P＜0.001），说明FeNO 水平受ICS 治疗的影响，而与CaNO 水平无关。对于变异性哮喘的发病率，组II 高于组I 和组IV，差异有统计学意义（P＜0.001），说明其主要与FeNO 水平相关，而与CaNO 水平影响无关。

3 讨论

CVA 又称轻微哮喘，是以持续存在慢性气道炎症和气道高反应性为特征的一种慢性呼吸性疾病[8-9]，占儿童慢性咳嗽病因的40%左右[10]。其病程长，病情常反复，严重危害患者的身心健康， 且治疗不妥亦会发展成典型哮喘，因此，更有效地诊断CVA 并提示病情控制情况至关重要。

目前对于CVA 发病机制尚未明确， 但普遍认为受神经—受体机制、遗传、过敏及呼吸道炎症有关[11-13]。CVA 确诊主要通过病史、临床症状、肺功能、支气管激发试验及排他性诊断方法。 但肺功能检测、临床表现等均不能及时准确的反应气道的炎症性质以及炎症程度，所以简便，科学，安全的评估对CVA 病情极为重要。目前， 临床FeNO 对气道炎症的评估已经广泛应用，2015 年中国咳嗽指南与2013 年儿童慢咳指南也均推荐FeNO 检测作为CVA 的辅助诊断方式之一。 有报道指出FeNO 可作为CVA 糖皮质激素(ICS)治疗过程中的监测指标，对ICS 治疗具有指导作用[14]，同时FeNO 也能够用于监测CVA 患者的抗炎治疗效果及嗜酸性粒细胞参与的气道炎症鉴别作用， 且对CVA 的病情评估及预后判断都有重要的作用[15-16]。 但是FeNO 无法反映小气道炎症的水平， 近年来， 不少临床研究发现有部分CVA 患者常伴有小气道炎症。由于小气道数量多，横截面积大， 对气流的阻力占总阻力的比例不超20%，所以，当它前期发生病变时，临床上常无症状和体征，且通气功能变化也不明显，因此小气道NO（CaNO）检测肺泡炎症比肺功能检测更加灵敏。

表1 各组基本情况及皮肤点刺及FeNO 和CaNO 水平 ICS 治疗情况比较

表2 各组肺功能、发病率和 FeNO 及ICS 治疗比较

该研究结合大小气道呼出气NO 测定对CVA 患儿进行分型。 研究结果指出，患者过敏性阳性率高，其受FeNO 的影响，这与胡帅等[16]报道CVA 患儿皮肤点刺阳性率与FeNO 相关相符， 这也与在哮喘相关研究中FeNO 升高与过敏性相关的结果相一致。 对于变异性哮喘的发病率，组II 的发病率61.6%（45/73 例）高于组I的 10.1%（8/79 例）和组 IV 的 22.2%（4/18 例）（P＜0.010），说明其与主要FeNO 水平相关，而与CaNO 水平影响无关，这与Puckett J L 等[17]关于大小气道呼出气NO 对哮喘的研究结果: 组III 和组IV 发病率分别为33.3%（9/27 例）和 31.6%（6/19 例）高于组 I 的 11.9%（8/67 例）和组 II 的 4.5%（3/66 例）， 说明其主要受 CaNO 的影响不符，也与Corcuera-Elosegui P 等[18]呼出气NO 对哮喘的研究不符，其原因可能小气道CaNO 浓度的升高往往代表难治性哮喘或症状加重。

气道炎症是临床CVA 关注的重点， 该研究通过大小气道炎症标志物FeNO 和CaNO 的测定，对临床CVA进行分型，具有定量、安全，简便，易操作等特点，这对CVA 病情分析及治疗都有很好的指示作用。