妊娠合并重症肌无力的临床研究进展

安丽娅，王旭，周礼香，孙环蕊，朱瑛酶，张若鹏

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病。由对抗肌肉尼古丁乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor，AchR)自身抗体引起，AchR抗体的作用是干扰神经冲动向肌肉纤维的传递。该病女性发病率是男性发病率的2倍，发病年龄通常在20～45岁[1]。MG是一种慢性疾病，具有病程长，症状晨轻暮重，病情反复发作的特点。主要表现为全身或部分骨骼肌疲劳，出现劳累后肌无力症状加重，休息后缓解的特征。妊娠合并MG的发生很少见，发生率仅0.023%～0.073%[2]。一旦发生，严重威胁孕产妇及胎儿的健康安全。患有MG的妇女一般不宜妊娠，如已妊娠，应加强产前监测及早期治疗。因此临床产科医生应对本病的临床进展和治疗有足够的认识，以确保孕产妇及胎儿的生命安全。本文就妊娠合并MG做如下综述。

1 重症肌无力对妊娠及新生儿的影响

妊娠期间MG的病程是不可预测的，在怀孕期间，大约30%～40%的患者保持病情不变，30%～40%的患者病情出现好转，20%～30%的患者病情发生恶化[3]，病情恶化可能在怀孕整个周期的任何时候出现。而MG对怀孕没有严重的不良作用，患有MG的严重程度不能用来预测新生儿发生MG的概率，并且一次妊娠期间的临床病程不能预测后续妊娠期间的临床病程[4-6]。有报告指出，MG不会增加流产、早产的风险，主要是因为妊娠中期和晚期胎盘转移了IgG抗体。但部分胎儿在子宫中会出现肌无力，胎动减少，最终导致羊水过多，出现胎死宫内的情况[3]。也可于胎儿出生后发生短暂性新生儿重症肌无力(transient neonatal myasthenia gravis,TNMG)，主要表现为短暂性呼吸困难、吸吮不良、进食及吞咽困难、上睑下垂、哭声微弱、肌张力减弱等症状[7]，这种情况发生于10%～20%的病例中，并且多为自限性，而且由于母体AchR抗体的降解，一般持续3周左右缓解。大约有10%的新生儿出生后患有短暂性脑缺血发作[8-9]。母亲患有MG可由多种原因引起子宫内胎儿运动减少，导致先天性非进展性挛缩，引起新生儿先天性多发性关节弯曲(arthrogryposis multiplex congenital，AMC)[10]。因此新生儿出生后应由新生儿科密切监测肌力、呼吸功能及延髓肌等功能并及时处理并发症。

2 妊娠合并重症肌无力的并发症

有研究报道，MG对妊娠没有相关的不良作用，但是有发生相关并发症的风险，最常见的并发症为胎膜早破，严重的为未足月胎膜早破，目前发生的病因尚不清楚，可能与药物及疾病病程有关[6，11]。胎膜早破后会加重MG病情，发生感染的风险高，需及时进行抗感染治疗。其次也有发生先兆子痫的罕见病例[12]，一旦发生，严重威胁母儿的生命安全，主要表现为急性呼吸功能不全、肌无力危象等。硫酸镁为治疗子痫的一线药物，但镁离子能抑制运动神经元末梢释放乙酰胆碱，阻断神经肌肉接头间的信息传导，使骨骼肌发生松弛，增加肌无力风险。因此，妊娠合并MG患者应慎用硫酸镁。

3 妊娠合并重症肌无力的管理

孕妇在妊娠前做好产前咨询，应参与怀孕期间疾病医疗管理的知情决定，充分了解胎儿风险及怀孕期间用药和停药后疾病的恶化风险[11]。孕期神经科动态监测抗体，观察药效和调整用药量[13]。MG的病情变化通常发生在妊娠早期及分娩后，因此需要神经科、产科、麻醉科、ICU、新生儿科等多学科的共同监护[8]，并嘱患者严格遵守医嘱执行。妊娠期间严格计数胎动，一旦发生胎动减少或胎动频繁应引起重视，及时就诊。妊娠早、中期每2周产检1次，孕晚期每1周产检1次，频繁的胎心监测和超声检查是很有必要的[12]。MG的孕妇在分娩后是最脆弱时期，此时MG的复发率高达30%。因此分娩后的护理及其重要，不仅要严密观察患者子宫复旧及阴道流血情况，还应监测患者呼吸运动、呼吸频率，有无进食及吞咽困难等情况，避免出现感染，以免加重肌无力症状。患者出院后进行电话随访，了解患者出院后的恢复情况，指导患者进行正确的个人生活，提醒患者定期随访，告知避免加重病情的诱因，如感染、劳累、疼痛、发热等，有效促进患者出院后的康复[14]。分娩后建议母乳喂养，这也适用于患有新生儿肌无力的婴儿，母乳喂养优点很多，包括降低自身免疫疾病等的风险[9]。

4 治疗

4.1 抗胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶是治疗MG的主要药物，主要作用是改善患者的症状，但对母体MG免疫异常导致的AchR数量的减少无用。常用药物为新斯的明和溴吡斯的明[15]，溴吡斯的明半衰期长，不良作用小，较为常用，药物最初口服剂量为30～60 mg/4～8 h[11]。妊娠期间存在子宫收缩的危险，用药时应避免静脉注射，及时调整用药剂量。该药物不能阻止病程的进展，只能暂时改善症状[16]。溴吡斯的明属于C类妊娠期用药，在妊娠期使用相对安全[17]。但用药过程中应警惕胆碱能危象(Cholinergic crisis)的发生，如肌无力加重、瞳孔缩小、出汗、极速颤动和大小便失禁等，一旦发生上述症状，应立即停药，积极抢救。

4.2 免疫抑制剂

4.2.1 糖皮质激素 是较常用的药物，常用于治疗MG。糖皮质激素对大多数人有效，约有1/3的患者在使用时出现暂时的虚弱，一般持续6 d左右，此时继续使用糖皮质激素症状才会缓解，停药会加重肌无力的症状[11]。一项队列研究表明，服用皮质类固醇药物存在胎儿患唇裂的风险，因此孕妇妊娠期间服用糖皮质激素应告知患唇裂的风险。一般胎儿的上颚在12周时已形成，因此可以选择在12周后使用皮质类固醇药物[8，18]。也有研究指出，胎膜早破可能与皮质类固醇治疗有关，但这种治疗是否会增加新生儿及母亲感染的风险尚不清楚[5]。

4.2.2 硫唑嘌呤和环孢素 是治疗MG常用药物，用于MG的长期治疗。硫唑嘌呤治疗剂量初始为50 mg/d，服用数天能耐受可增加剂量至100～250 mg/d。药物在治疗剂量内未见新生儿早产、流产的发生，大剂量使用可导致胎儿畸形。不良反应包括肝损害、白细胞减少等，因此用药期间需定期监测血常规、肝功能等。环孢素可联合糖皮质激素治疗不能耐受硫唑嘌呤不良反应者，但不良反应较硫唑嘌呤少，包括肾损害、牙龈增生、血压升高等，用药期间需要监测肾功能、血压情况，根据耐受程度及时调整用药剂量。但导致早产及流产概率高，不推荐生育期使用[15，19]。

4.3 免疫球蛋白和血浆置换

这是两种以免疫为导向的治疗方法。它们作用时间短，起效快，通常用于诱导急性加重患者的快速改善。免疫球蛋白剂量为400 mg/kg/d，持续使用3～5 d，用于治疗MG加重患者。血浆置换法则是通过去除AchR-Ab或胸腺激素、免疫复合物、其它血浆内容物而发挥作用，通常一周3～7次，1次可置换2～3 L[11]，当危重患者药物治疗反应不佳时，可考虑使用此方法。由于血容量及凝血因子的变化与妊娠有关，因此血浆置换通常认为是免疫球蛋白之后的二线治疗方法[18，20]。

4.4 中西医联合治疗

MG在中医上一般统称为“痿症”。王勤鹰等[21]总结了中医药治疗MG的经验，认为中西医联合治疗MG可减少激素治疗带来的不良反应，巩固波动期和稳定期的治疗疗效，减少MG危象的发生，提高临床治愈率，值得推广。但是，中医上对于MG缺乏统一的观点，目前无明确的诊疗指南，也缺乏大样本的支持，因此还需要进一步的深入研究[22]。

5 分娩方式

分娩方式包括阴道分娩及剖宫产分娩。MG主要累及骨骼肌，而子宫平滑肌不受MG的影响，因此MG妊娠的女性可推荐阴道分娩。分娩过程需要产科医师、助产士、神经科医师、麻醉师、新生儿科医师的协助。在分娩时，第一产程可不必进行干预，而在分娩的第二产程，由于腹肌及肛提肌的共同作用，在累及横纹肌时产妇容易产生疲劳，造成第二产程延长，此时应考虑行阴道助产(包括产钳和吸引器助产)[23]。剖宫产手术只能在适应证下进行，因为手术对MG患者来说是一个应激，可能会加重MG患者的肌无力症状[19]。麻醉选择上，由于MG患者对神经肌肉药物敏感，所以尽可能使用持续腰硬膜外麻醉，避免麻醉镇痛和使用加重肌无力的药物，如吗啡、芬太尼等药物。可以选择酰胺类药物进行麻醉[24]。但Kotoi Tsurane等[25]认为妊娠合并MG与剖宫产率增加有关，他们的研究表明硬膜外分娩镇痛是一个很好的分娩方式选择，能避免产妇分娩过程产生疲劳。

6 结论

妊娠合并MG在产科比较罕见。期望妊娠的MG患者孕前应该由神经内科、产科医师进行评估，病情稳定方可妊娠。孕期神经科监测抗体，产科定期产检，严密监测母儿的生命健康，频繁的胎心监测及产科超声是必要的。治疗药物上，抗胆碱酯酶抑制剂是主要药物，溴吡斯的明为一线药物，妊娠期间使用相对安全。免疫抑制剂、免疫球蛋白及血浆置换常用于疾病加重期的治疗。中西医联合治疗能减轻激素药物的不良反应，但缺乏临床诊疗指南，还需要进一步深入研究。妊娠合并MG患者可推荐阴道分娩，剖宫产只能在适应证下进行，分娩时应严密监测胎儿及产妇的情况，分娩后极易发生病情恶化，所以护理和随访也及其重要，同时应警惕MG危象及TNMG的发生。分娩后推荐母乳喂养，出院后产科和神经学科应进行随访，注重MG患者产后的恢复。