多囊卵巢综合征合并代谢紊乱的炎症机制

梅忆媛，谢青贞

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期妇女最常见的内分泌代谢紊乱疾病。2013年流行病学研究显示，我国育龄妇女PCOS的患病率约为5.6%[1]。由于PCOS的高度异质性，目前尚无统一的诊断标准。国际上最常用的是2003年发布的鹿特丹标准，即稀发排卵或无排卵、高雄激素血症或高雄激素的临床表现、卵巢多囊样改变(一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，或卵巢体积≥10 cm3)，以上3条中符合2条，并排除非典型性肾上腺皮质增生、皮质醇增多症、垂体催乳素瘤、甲亢等其他导致雄激素升高和月经稀发的疾病即可诊断为PCOS。 尽管肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、脂代谢紊乱、高血压等临床表型并不属于PCOS的诊断标准，但它们往往与PCOS共存，并使PCOS患者心血管疾病、2型糖尿病等远期健康风险增加[2]。越来越多的证据支持PCOS及代谢紊乱疾病与全身慢性炎症相关，因此本文论述了PCOS与代谢紊乱疾病的关系，以及慢性炎症在其中的作用机制，有助于寻找PCOS发生代谢紊乱的治疗靶点，为PCOS远期并发症的防治、改善PCOS患者的生活质量提供临床指导。

1 多囊卵巢综合征与炎症的联系

自2001年Kelly等[3]首次提出慢性炎症可能存在于PCOS患者中以来，越来越多的研究证实免疫炎症机制与PCOS的发生发展密切相关。慢性低度炎症又称代谢性炎症，是由营养物质代谢过剩所触发的炎症反应。慢性低度炎症无红、肿、热、痛和功能障碍等典型炎症特征，但可以通过类似的炎症信号通路引发一些慢性代谢性疾病[4]。目前已在PCOS患者体内多处组织细胞中发现炎症因子表达量增高或炎症细胞的增多。

PCOS患者外周血免疫细胞计数随着高雄激素的产生而增加，以中性粒细胞为主[5]，外周血中具有免疫调节作用的调节性T细胞(T regulatory cells, Treg)分泌的抑炎因子减少[6]，而C反应蛋白、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞游走抑制因子、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)等炎症因子水平明显较非PCOS女性高[7]。此外，PCOS患者卵巢组织中浸润的淋巴细胞和巨噬细胞也较非PCOS女性多，活化产生的炎症因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和类胰岛素生长因子-1等多种细胞因子可导致排卵障碍[8]。以上提示免疫炎症机制与PCOS的发生发展密切相关并影响女性生殖健康。

2 多囊卵巢综合征与肥胖的炎症机制

肥胖是一种体内脂肪过多疾病，与 IR密切相关，并使2型糖尿病和心血管疾病在内的代谢疾病风险增加[9]。肥胖并非PCOS所固有，但与非PCOS女性相比，PCOS女性超重、肥胖、中心性肥胖和体重增加的风险更高[10]。相较于整体肥胖，PCOS的肥胖多为内脏型肥胖(也称腹型肥胖)，即脂肪主要积聚在腹壁和大网膜。甚至非肥胖的 PCOS 患者也表现出血管周围或网膜脂肪分布增加[11]。脂肪组织作为独特的内分泌代谢器官，能产生多种细胞因子和趋化因子，对腹腔内脂肪组织免疫细胞浸润和炎症过程的启动发挥重要作用[12]。当体内存在过量游离脂肪酸时，脂肪组织可通过增加脂肪细胞数量来改善脂肪细胞肥大，从而增加脂肪的储存能力。随着脂肪组织的扩张，扩大的脂肪组织相对灌注不足或耗氧量增加，引起细胞缺氧进而引发炎症[13]，产生大量的脂肪因子和趋化因子，引起巨噬细胞聚集并吞噬死亡的脂肪细胞[14]。同时巨噬细胞还可以分泌炎症因子，进一步刺激脂肪细胞分解、增加游离脂肪酸。

肥胖动物模型卵巢内炎症信号和氧化应激水平增加，卵巢及周围脂肪组织中免疫细胞浸润及促炎因子上调[15]。肥胖妇女卵泡液中炎症标志物如C反应蛋白、肿瘤坏死标志物水平升高，且IL-6和TNF-α与肥胖妇女卵泡液中的脂质浓度呈正相关[16-17]。因此，在肥胖状态下，卵巢会受到脂毒性和局部炎症的影响。此外，葡萄糖和饱和脂肪酸可以诱导单核细胞分化为促炎表型[18]。葡萄糖和脂肪摄入可刺激PCOS女性外周血单核细胞中活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)生成和炎症信号通路激活[19]。

3 多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗的炎症机制

IR本应与肥胖密切相关，但研究显示，与肥胖对照组相比，非肥胖PCOS患者更容易出现IR，提示IR不仅可能由肥胖引起，还可能是PCOS所固有的[20]。虽然无论PCOS是否肥胖都可以存在IR，但肥胖可以加重IR[21]。Huang等[22]一项病例对照研究发现PCOS患者IR与脂肪组织中巨噬细胞增多有关。这提示了PCOS患者的IR与脂肪组织炎症的关系。脂肪组织炎症可以引起脂肪组织功能失调、脂肪细胞大小以及炎症因子的分泌发生改变。炎症因子除了通过共同的信号通路诱导IR产生，还可以刺激机体产生大量的ROS，直接损伤对ROS敏感的胰岛素β细胞，导致胰岛素β细胞数目减少或功能丧失，进而导致IR发生[23]。

胰岛素敏感性和反应性受损会减少脂肪细胞对葡萄糖摄取并刺激脂肪细胞脂解，从而引起高血糖和高脂血症[24]。当存在IR时，胰岛素受体和胰岛素受体底物-1的丝氨酸残基磷酸化增加，酪氨酸残基磷酸化减少，导致胰岛素信号通路结合后缺陷，影响经典胰岛素靶细胞(脂肪细胞、骨细胞)和卵巢的代谢途径[12]。同时，IR所形成的代偿性高胰岛素血症可结合垂体上的胰岛素受体，促进垂体分泌过量的促性腺激素，进而刺激卵巢产生大量雄激素。同时IR抑制肝脏合成雄激素结合球蛋白，使血浆中游离睾酮水平升高，进一步加剧PCOS患者的高雄激素血症。高胰岛素血症还可以直接促进卵巢间质合成雄激素[25]。过多的雄激素刺激引起脂肪组织炎症因子分泌增加，进一步加重IR，形成恶性循环[26]。因此，在某些PCOS患者中，使用胰岛素敏感性药物改善胰岛素敏感性可以降低雄激素水平并恢复排卵。

4 多囊卵巢综合征与代谢综合征的炎症机制

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)在上世纪20年代被描述为代谢紊乱的组合。1979 年 Defronzo等提出了IR的概念，认为IR是此种代谢紊乱组合的发病基础。1998 年 WHO 专家正式命名为“代谢综合征”，认为MS为肥胖、IR、血脂紊乱、高血压等多种相互联系的疾病的并称。MS目前尚无统一的诊断标准，2017年中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议我国的诊断标准为：腹型肥胖(即中心性肥胖)[腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm]，高血糖[FPG≥6.1 mmol/L及(或)2 h PG≥7.8 mmol/L]及(或)已确诊为糖尿病并治疗者，高血压(血压≥130/85 mmHg)及(或)已确认为高血压并治疗者，空腹血TG≥1.7 mmol/L，空腹血HDL-C<1.04 mmol/L，以上具备3项即可诊断为MS[27]。

PCOS患者是发生MS的高危人群。我国西南地区PCOS患者临床调查发现MS的发生率为25.6%[28]。一项1 508例PCOS患者的多中心随机试验分析显示，PCOS不孕妇女中27.2%存在MS，伴有MS的PCOS患者较无MS的PCOS患者不孕时间更久[29]。MS的临床表型如肥胖、IR、高胰岛素血症、高脂血症等在PCOS中很常见，尤其是在高胰岛素血症和体质量指数高的PCOS患者中更为明显，提示IR可能是PCOS与MS共同的发病因素[30]。但目前MS的发病机制仍知之甚少，多个研究认为MS是由炎症引起的，表现为炎症细胞因子异常分泌及炎症信号通路的激活[31]。

5 多囊卵巢综合征与心血管疾病的炎症机制

PCOS是发展为心血管疾病的危险因素。研究表明，患有PCOS的女性发生非酒精性脂肪肝的风险较非PCOS女性高4倍[32]。PCOS患者发生非致命性冠心病和脑卒中的风险是非PCOS患者的2倍[33]。在汉族人群中，PCOS合并高血压者占19.2%，显著高于非PCOS人群，且合并高血压的PCOS患者与未合并高血压的PCOS患者相比，糖代谢和脂代谢紊乱更严重[34]。PCOS患者肥胖、糖耐量异常和2型糖尿病发病率更高，这也会增加心血管疾病发生的风险。

血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的前兆。一般而言，PCOS血脂异常的特点是血清低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸的水平增加，以及高密度脂蛋白胆固醇水平的降低[35]。PCOS患者长期处于脂代谢紊乱的内环境下，血管内皮持续受损，动脉修复不完全导致慢性炎症，随后形成易损斑块[36]。此外，在PCOS患者体内高雄激素和炎症因子的协同作用下，促进单核细胞在动脉血管内皮下沉积，吞噬脂质并分化形成泡沫细胞，最终引起粥样斑块破裂，导致血管阻塞[37]。ROS参与动脉粥样硬化形成过程中血管炎症信号通路，PCOS患者的糖耐量异常，可引起氧化应激水平增高，活化炎症应答, 加速心血管疾病进展。

6 总结与展望

综上所述，PCOS是发生代谢紊乱的高风险人群。慢性低度炎症参与PCOS及代谢紊乱疾病的病理生理过程，与PCOS合并肥胖、IR、代谢紊乱综合征，以及远期心血管疾病等并发症密切相关。研究PCOS与代谢紊乱疾病的炎症机制，有助于寻找PCOS发生代谢紊乱的治疗靶点，并为PCOS远期并发症的防治、提高PCOS患者的生活质量提供临床指导。