质子泵抑制剂的临床应用研究进展

王 焱，刘 英，李 芳，张国领

胃酸分泌异常及胃酸相关性疾病是一类临床常见疾病，质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）通过抑制胃壁细胞H+/K+-ATP 酶，从而影响胃酸分泌。PPIs 具有特异性高、抑酸作用强、起效迅速、持续时间长、服用方便等特点，被广泛用于胃酸分泌异常及胃酸相关性疾病的临床治疗。 从临床应用方面来看，PPIs 有长期使用的趋势， 且长期服用者主要为60 岁以上的患者，占比 80%以上［1］。 长期应用 PPIs 可能潜在骨质疏松、骨折、感染、低镁血症、维生素B12 缺乏、急慢性肾脏损伤、心脑血管病变、胃黏膜病变、肝性脑病、痴呆、糖尿病等不良反应风险，应引起临床医师和药师高度重视［2］。

1 PPI 的药理作用机制和特点

胃壁细胞上的H+/K+-ATP 酶是一个重要的质子泵，组胺、胃泌素或乙酰胆碱分别作用于胃壁细胞的受体，经第二信使传导引起H+/K+-ATP 酶活化，完成胃壁细胞H+/K+交换，介导胃酸分泌。 PPIs 是H+/K+-ATP 酶抑制剂，特异性地作用于胃黏膜壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上，并转化为亚磺酰胺的活性形式，通过二硫键与质子泵的巯基发生不可逆性的结合， 直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶，使胃壁细胞内的H+/K+不能交换和转运，从而在终末环节上发挥抑制胃酸分泌作用。 研究发现，抑制H+/K+-ATP 酶的药物必须具有3 个结构部分：吡啶环、SO 和苯并咪唑环，目前临床应用的PPIs 大多为吡啶或苯并咪唑类衍生物，其通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸分泌的作用［3］。

2 PPIs 的适应证和禁忌证

PPIs 临床应用的相关指南、指导原则、专家共识均已明确，PPIs 的适应证包括消化性溃疡、胃食管反流病、急性胃黏膜病变（包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等）、Zolling-Ellison 综合征、非静脉曲张性上消化道出血、与抗菌药物等联用根除幽门螺杆菌感染、非甾体类抗炎药或糖皮质激素相关胃十二指肠黏膜损伤、医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤、慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂、功能性消化不良等。PPIs 过敏、严重肾功能不全及婴幼儿禁用，肝肾功能不全、孕期及哺乳期妇女慎用［4-5］。

3 PPIs 的药物相互作用

3.1 干扰反转录抗病毒药物 PPIs 可与一些反转录抗病毒药物如阿扎那韦、奈非那韦、沙奎那韦等发生相互作用，影响药物的吸收，或使血药浓度下降失去疗效，或使血药浓度升高导致其毒性增加。

3.2 生物利用度受胃pH 值影响的药物 对于生物利用度会受胃pH 值影响的一些药物如酮康唑、伊曲康唑、铁盐和地高辛等，可影响其吸收，使生物利用度和血药浓度降低。

3.3 对肝脏代谢/细胞色素P450 途径的影响 PPIs 主要在肝脏中通过CYP2C19 和CYP3A4 等代谢， 与其他通过这些药酶代谢的药物发生竞争抑制，可影响彼此疗效，如阿莫西林、克拉霉素、华法令、地西泮等药物。 氯吡格雷部分经由CYP2C19 酶代谢为其活性代谢产物，PPIs 可降低氯吡格雷活性代谢产物的血浆浓度，进而降低血小板抑制作用，增加心血管事件的发生率。

4 PPIs 的不良反应

PPIs 的不良反应临床报道较多，涉及机体多个系统。 一般反应包括头痛、头晕、腹泻、恶心、胃肠道胀气、腹痛、便秘、发热、局部水肿、心动过速等，发生率在1% ~ 5%之间，老年人发生率略高，通常较为轻微，为自限性，一般不需处理。 严重不良反应包括过敏性休克、全血细胞减少症、血管炎、红斑狼疮、支气管哮喘、骨骼肌疼痛、横纹肌溶解、肝肾功能异常等，应给予重视和观察处理。 PPIs 长期应用存在下列潜在的不良反应， 其在老年患者中发生的可能性较年轻患者大，需认真评估病情和遵循个体化治疗原则，以尽量避免其风险。

4.1 骨质疏松与骨折 陈嘉韵等［6］探讨长期服用PPIs 对骨密度和骨代谢的影响，结果显示，长期服用PPIs 可使骨钙素含量升高，与骨质疏松、骨折具有相关性。 赵丽伟等［7］的研究发现，长期应用PPIs 可能导致骨质疏松、骨折等风险，这种现象在老年患者中更加明显，而且这种相关性随治疗时间的延长而增加。 PPIs 导致相关骨代谢异常的机制可能有：抑制钙离子从钙盐和蛋白结合钙的释放；抑制破骨细胞的空泡型质子泵，干扰骨组织的吸收；减少难溶性钙的吸收，骨密度降低。

4.2 感染

4.2.1 肠道感染 Macke 等［8］的研究评价 PPIs 的使用与消化道微生态及艰难梭菌感染风险的关联性，结果显示，使用PPIs 的患者艰难梭菌感染率明显高于没有使用PPIs 的患者。 研究认为，PPIs 引起肠道感染的机制可能为：正常情况下，胃酸和黏液是防御致病菌入侵的主要屏障，PPIs 通过抑酸作用使胃内的pH 值升高，降低胃黏膜的保护屏障作用，导致机会致病菌乘机繁殖、移位，产生毒素，进而引起肠道感染。

4.2.2 肺炎 张文宇等［9］的研究结果显示，PPIs 的使用与肺炎发生密切相关， 包括社区获得性肺炎和医院获得性肺炎，长期使用PPIs 可增加肺炎发生风险。 探讨认为，PPIs 导致呼吸系统感染的机制可能包括：PPIs 抑制胃酸分泌，胃内的pH值升高，上消化道内细菌过度生长并移位入呼吸道；H+/K+-ATP 酶不仅存在于消化道胃壁细胞内，也存在于呼吸道腺体细胞内，PPIs 通过改变呼吸道内腺体分泌液的pH 值， 促使呼吸道内原位细菌过度生长；PPIs 通过抑制中性粒细胞、自然杀伤细胞活性，导致机体免疫力下降，从而增加呼吸系统感染的风险。

4.3 低镁血症 宋镭等［10］的病例分析研究结果显示，PPIs与低镁血症的发生具有相关性，PPIs 服用者的低镁血症发生率显著高于未服用者，并且在不同日常使用剂量下均会增加低镁血症的风险。 关于PPIs 引起低镁血症的机制可能是：PPIs通过影响瞬时受体电位M6 和M7 通道的功能， 导致小肠中镁的吸收障碍及机体总的镁储备进行性减少甚至耗竭。

4.4 维生素B12 缺乏 宋镭等［11］的研究探讨PPIs 与血清铁和维生素B12 的吸收关系，结果提示，长期服用PPIs（>2 年）的患者出现维生素B12 缺乏症的风险比未服用PPIs 的患者显著增高。 相关研究认为，PPIs 引起维生素B12 缺乏的机制可能是：PPIs 降低胃内酸度， 通过影响胃蛋白酶、R 蛋白活性，从而减少机体对食物中维生素B12 的吸收。

4.5 急慢性肾脏损伤 冯莹等［12］的研究表明，PPIs 可导致急性间质性肾炎，增加急性肾损伤、慢性肾脏病、终末期肾病的风险，PPIs 使用时间与慢性肾脏不良预后风险呈正相关，服用时间越长，风险越大。 PPIs 引起急慢性肾脏损伤的致病机制尚不清楚，朱丹琦等［13］的研究认为，PPIs 相关急性肾损伤是一种由PPIs 或其代谢产物引起的异质性免疫反应，PPIs还可以通过诱导抗体产生并形成循环免疫复合物沉积于肾脏间质。 PPIs 相关慢性肾脏损伤可能与以下几个方面有关：部分由急性间质性肾炎及急性肾损伤转归而来；肠道菌群成分和代谢；低镁血症；与其他药物之间的作用。

4.6 心脑血管病变 金晶等［14］的研究结果提示，长期服用PPIs 可增加心血管死亡风险；Dai 等［15］的研究结果证明，长期使用PPIs 增加缺血性脑卒中的风险。 关于PPIs 引起心脑血管病变的致病机制， 以上研究认为可能包括以下几方面：PPIs 可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩；与氯吡格雷联用时，PPIs 作为CYP2C19 酶抑制剂，降低氯吡格雷的活性转化和血小板抑制作用，从而增加心脑血管事件发生的风险。

4.7 胃黏膜病变 刘政和等［16］的研究结果提示，长期使用PPIs 与胃黏膜病变如萎缩性胃炎、胃息肉、胃内分泌肿瘤、胃腺癌有一定相关性。 PPIs 引起胃黏膜病变的机制可能是：长期使用PPIs 抑制胃酸的分泌， 可导致具有促进泌酸腺体增殖的胃泌素分泌细胞代偿性增殖，从而引起血清胃泌素浓度出现反应性升高，高浓度的胃泌素通过影响胃黏膜组织的生长、分裂及营养作用，与胃黏膜病变的发生相关联。

4.8 肝性脑病 Tsai 等［17］的回顾性队列研究结果显示，PPIs与肝硬化患者发生肝性脑病和自发性腹膜炎的风险增加相关，且风险随用药量增加而增加。 PPIs 引起肝性脑病的致病机制可能包括：长期使用PPIs 可能降低胃肠道酸性环境，削弱胃酸屏障作用，肠道微生态失调，从而导致小肠细菌过度生长； 胃液酸度降低使维生素B12 减少， 低水平的维生素B12 可能是肝性脑病的预测因子。

4.9 痴呆 喻思思等［18］的回顾性分析研究探讨PPIs 与痴呆或阿尔茨海默病的相关性，结果提示，长期服用PPIs 可能增加罹患痴呆或阿尔茨海默病的风险。明圆圆等［19］的进一步研究认为，PPIs 引发痴呆或阿尔茨海默病的致病机制可能包括：长期服用PPIs 引起维生素B12 缺乏，而维生素B12 缺乏与认知能力下降有关；PPIs 能够使脑β-淀粉样蛋白水平增高，从而与脑β-淀粉样斑块的形成相关联。

4.10 糖尿病 Yuan 等［20］的一项研究分析发现，经常使用PPIs 者患2 型糖尿病的可能性比不使用PPIs 者高24%，服用PPIs 达2 年可增加5%的风险， 而服用 PPIs>2 年以上可导致2 型糖尿病的发病增加26%的风险。 研究结果表明，经常使用PPIs 与罹患2 型糖尿病的风险增加相关， 随着使用PPIs 的时间增加，2 型糖尿病的风险也会随之增加。 研究认为，PPIs 与2 型糖尿病之间存在关联的潜在机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，肠道菌群可能介导这种关联。

综上所述，PPIs 目前是治疗胃酸分泌异常及胃酸相关性疾病临床应用最广泛、疗效最确切的药物，但长期使用PPIs存在多种多样的不良反应和潜在安全风险，临床医师和药师对此应有充分认识。 关于PPIs 安全用药的研究，目前局限于回顾性队列研究和病例对照研究， 而且PPIs 长期用药的定义也不够明确， 发生不良反应和安全风险的机制尚不清楚，有的存在争议，有待更多研究证实。 新一代PPIs 在不断研发和推出，为了使PPIs 能安全、有效、经济、合理地应用，应严格按照药品说明书规定的适应证、 用药剂量和疗程用药，避免超说明书用药。 临床应用PPIs 应严格遵循相关指南、指导原则和专家共识， 对所有患者都应评估用药风险和获益，对高危患者则有必要定期进行血糖、血清镁钾钙、维生素B12水平以及肝肾功能等相关监测。